PDD u diabetu typu 2 s diastolickou dysfunkcí

6.1 Návštěva 1 Návštěva souhlasu: Případní účastníci studie se setkají s koordinátorem studie, aby si prostudovali formulář souhlasu. Po zápisu do studia bude provedena 6minutová procházka (minimální požadovaná vzdálenost: 450 metrů). Dietní lékař poskytne dietní pokyny o dietě bez přidané soli, 120 mEq Na/den, která bude udržována po celou dobu studie. Bude získán komplexní metabolický panel (včetně albuminu, bilirubinu, vápníku, bikarbonátu, chloridů, kreatininu, glukózy, alkalické fosfatázy, draslíku, celkového proteinu, sodíku, AST, ALT a BUN) a kompletní krevní obraz s diferenciálem. Krátkou fyzickou zkoušku provede kvalifikovaný člen studijního týmu. Návštěva 2 bude naplánována alespoň jeden týden od návštěvy se souhlasem, aby se vyhovělo dodržování diety, pokud již účastník nesplňuje parametr příjmu soli. Budou uvedeny pokyny pro dokončení 24hodinového sběru moči a nádoba pro studijní návštěvu 2.

Jedinci, kteří užívají inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI), budou převedeni na ekvivalentní dávku valsartanu nebo losartanu, která bude udržována po dobu 3 dnů po skončení období studie. To je způsobeno doporučením FDA, že pacienti na ACEI by měli mít 36hodinovou vymývací periodu před podáním ARNI kvůli zvýšenému riziku angioedému.

6.2 Návštěva 2 Účastníci zahájí čtyřiadvacetihodinový sběr moči jeden den před dnem aktivní studie za účelem posouzení výchozího vylučování sodíku, clearance kreatininu a analýzu proteinů v moči.

Subjekty budou přijaty do klinické výzkumné translační jednotky (CRTU). V den aktivní studie si subjekty pozdrží svou obvyklou dávku léků a budou umístěny v poloze na zádech na 1 hodinu. Během prvních 15 minut budou umístěny dva standardní intravenózní (IV) katétry (jeden do každé paže). Jeden katétr bude použit pro infuzi a druhý (v kontralaterálním rameni) pro odběr krve. Ultrazvuk močového měchýře bude dokončen po prvním vyprázdnění účastníka po přijetí k posouzení retence moči. Subjekty budou požádány, aby vypily 10 ml/kg vody, aby byl zajištěn dostatečný průtok moči. Základní dávka (vypočítaná podle tělesné velikosti) iothalamátu pro měření rychlosti glomerulární filtrace (GFR) je podána infuzí, následovaná IV udržovací dávkou konstantní rychlosti (vypočtenou podle odhadované funkce ledvin) iothalamátu. Subjekty budou požádány, aby spontánně vyprázdnily močový měchýř každých třicet minut (pokud subjekty nejsou schopny vyprazdňovat každých třicet minut, bude se souhlasem použit močový katétr). V průběhu studie, na konci každé 30minutové periody čištění, budou subjekty požádány, aby vypily množství vody odpovídající součtu ztrát krve a průtoku moči.

Po 45minutové ekvilibrační periodě bude provedena 30minutová základní renální clearance. Vzorky moči pro stanovení objemu, vylučování sodíku v moči (UNaV), cGMP a iothalamátu budou odebrány na konci období clearance. Vzorky venózní krve pro iothalamát, sodík, ANP, BNP, cGMP, rozpustný neprilysin, renin, angiotensin II a aldosteron budou odebrány uprostřed období clearance. Krevní tlak bude měřen ve 20minutových intervalech pomocí automatické manžety krevního tlaku a srdeční frekvence bude nepřetržitě monitorována elektrokardiografií. Během těchto výchozích clearance bude provedena echokardiografie ke stanovení objemů levé síně (LA) a LK a systolické a diastolické funkce.

Po základním vymizení budou subjekty randomizovány tak, aby dostávaly buď a) perorální placebo nebo b) perorální ARNI (LCZ 696/Entresto 97/103 mg). Předchozí studie prokázaly, že maximální účinek pro LCZ 696 je asi 1,5 hodiny po perorálním podání. Tudíž jednu a půl hodiny po podání perorální medikace bude podána akutní dávka fyziologického roztoku (normální fyziologický roztok 0,9 % 0,25 ml/kg/min po dobu 1 hodiny). Dvě 30minutové eliminace (jak je uvedeno výše) budou opakovány se subjekty v poloze na zádech během infuze fyziologického roztoku. Jak je uvedeno výše, vzorky krve se odebírají uprostřed každé clearance a vzorky moči se odebírají každých 30 minut. Echokardiografie bude zopakována ihned po skončení infuze fyziologického roztoku, poté bude subjektům umožněno sníst jídlo a budou propuštěni.

Subjekty se vrátí po alespoň 1 týdnu vymývání pro druhou křížovou studii. Bude poskytnuta nádoba pro 24hodinový sběr moči pro studijní návštěvu 3.

6.3 Návštěva 3 Návštěva 3 bude probíhat stejně jako při návštěvě 2, bude podán jeden ze 2 léků, které nebyly podány při návštěvě 2: (a) perorální placebo nebo b) perorální ARNI (LCZ 696/Entresto 97/103 mg)) .

Na konci návštěvy 3 je účast na studii dokončena.