PDD ved type 2 diabetes m/wo diastolisk dysfunksjon

6.1 Besøk 1 samtykkebesøk: Mulige studiedeltakere vil møte studiekoordinator for å gjennomgå samtykkeskjema. Etter påmelding til studiet vil det bli utført en 6-minutters spasertur (minste nødvendig avstand: 450 meter). Kostholdsinstruksjoner vil bli gitt av en ernæringsfysiolog om en diett uten salt, 120 mEq Na/dag, som vil opprettholdes gjennom hele studieperioden. Omfattende metabolsk panel (inkludert albumin, bilirubin, kalsium, bikarbonat, klorid, kreatinin, glukose, alkalisk fosfatase, kalium, totalt protein, natrium, AST, ALT og BUN) og fullstendig blodtelling med differensial vil bli oppnådd. Kort fysisk undersøkelse vil bli utført av et kvalifisert studieteammedlem. Besøk 2 vil bli planlagt minst én uke før samtykkebesøket for å imøtekomme diettoverholdelse, med mindre deltakeren allerede er i samsvar med parameteren for saltinntak. Instruksjoner for gjennomføring av en 24-timers urinsamling, og beholder for studiebesøk 2, vil bli gitt.

Pasienter som tar angiotensinkonverterende enzymhemmere (ACEI) vil bli byttet over til en ekvivalent dose av Valsartan eller Losartan, som opprettholdes i 3 dager etter slutten av studieperioden. Dette er på grunn av FDA-anbefalingen om at pasienter på ACEI bør ha en 36 timers utvaskingsperiode før administrering av ARNI på grunn av økt risiko for angioødem.

6.2 Besøk 2 Deltakerne vil starte en tjuefire timers urinsamling én dag før den aktive studiedagen for vurdering av baseline natriumutskillelse, kreatininclearance og urinproteinanalyse.

Emner vil bli tatt opp til Clinical Research Translational Unit (CRTU). På den aktive studiedagen vil forsøkspersonene holde tilbake sin vanlige dose med medisiner og vil bli plassert i ryggleie i 1 time. I løpet av de første 15 minuttene vil to standard intravenøse (IV) katetre bli plassert (ett i hver arm). Ett kateter vil bli brukt til infusjon og det andre (i den kontralaterale armen) til blodprøvetaking. En blære-ultralyd vil bli gjennomført etter deltakerens første tomrom etter innrømmelse for å vurdere urinretensjon. Forsøkspersonene vil bli bedt om å drikke 10 ml/kg vann for å sikre tilstrekkelig urinstrøm. En primingsdose (beregnet i henhold til kroppsstørrelse) av Iothalamat, for å måle glomerulær filtrasjonshastighet (GFR), infunderes, etterfulgt av en konstant rate IV opprettholdende dose (beregnet i henhold til estimert nyrefunksjon) av Iothalamat. Forsøkspersonene vil bli bedt om å tømme blæren spontant hvert 30. minutt (hvis forsøkspersonene ikke klarer å tømme hvert 30. minutt, vil et urinkateter bli brukt etter samtykke). Gjennom hele studien, ved slutten av hver 30-minutters klaringsperiode, vil forsøkspersonene bli bedt om å drikke en mengde vann som tilsvarer summen av blodtapet og urinstrømmen.

Etter en ekvilibreringsperiode på 45 minutter, vil en 30-minutters baseline renal clearance bli utført. Urinprøver for bestemmelse av volum, urinutskillelse av natrium (UNaV), cGMP og Iothalamat vil bli tatt ved slutten av clearanceperioden. Venøse blodprøver for Iothalamat, natrium, ANP, BNP, cGMP, løselig neprilysin, renin, angiotensin II og aldosteron vil bli tatt i midten av clearanceperioden. Blodtrykket vil bli målt med 20-minutters intervaller ved å bruke en automatisk blodtrykksmansjett, og hjertefrekvensen vil bli kontinuerlig overvåket ved elektrokardiografi. Ekkokardiografi vil bli utført under disse baseline clearances for å bestemme venstre atrie (LA) og LV volumer og systolisk og diastolisk funksjon.

Etter baseline-clearance vil forsøkspersonene bli randomisert til å motta enten a) oral placebo eller b) oral ARNI (LCZ 696/Entresto 97/103 mg). Tidligere studier har vist at maksimal effekt for LCZ 696 er ca. 1,5 time etter oral administrering. En og en halv time etter administrering av den orale medisinen vil den akutte saltvannsmengden bli administrert (normalt saltvann 0,9 % 0,25 ml/kg/min i 1 time). To 30-minutters klareringer (som skissert ovenfor) vil bli gjentatt med forsøkspersonene i liggende stilling under saltvannsinfusjonen. Som ovenfor tas blodprøver midtveis under hver clearance og urinprøver tas hvert 30. minutt. Ekkokardiografi vil bli gjentatt umiddelbart etter slutten av saltvannsinfusjonen, hvoretter forsøkspersonene får spise et måltid og avskjediges.

Forsøkspersonene vil returnere etter minst 1 uke med utvasking for den andre crossover-studien. Beholder for 24-timers urinoppsamling for Studiebesøk 3 vil bli gitt.

6.3 Besøk 3 Besøk 3 vil foregå på samme måte som beskrevet i besøk 2, og mottar en av de 2 medisinadministrasjonene som ikke ble mottatt ved besøk 2: (a) oral placebo eller b) oral ARNI (LCZ 696/Entresto 97/103 mg)) .

På slutten av besøk 3 er studiedeltakelsen fullført.