PDD nel diabete di tipo 2 senza disfunzione diastolica

6.1 Visita 1 Visita di consenso: i possibili partecipanti allo studio incontreranno il coordinatore dello studio per esaminare il modulo di consenso. Dopo l'arruolamento nello studio, verrà eseguita una camminata di 6 minuti (distanza minima richiesta: 450 metri). Le istruzioni dietetiche saranno fornite da un dietologo su una dieta senza sale aggiunto, 120 mEq Na/giorno, che sarà mantenuta per tutto il periodo di studio. Verrà ottenuto un pannello metabolico completo (inclusi albumina, bilirubina, calcio, bicarbonato, cloruro, creatinina, glucosio, fosfatasi alcalina, potassio, proteine ​​totali, sodio, AST, ALT e BUN) e un emocromo completo con differenziale. Un breve esame fisico sarà eseguito da un membro del team di studio qualificato. La visita 2 sarà programmata almeno una settimana dopo la visita di consenso per soddisfare il rispetto della dieta, a meno che il partecipante non sia già conforme al parametro di assunzione di sale. Verranno fornite le istruzioni per completare una raccolta delle urine delle 24 ore e un contenitore per la visita di studio 2.

I soggetti che stanno assumendo inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI) passeranno a una dose equivalente di Valsartan o Losartan, che sarà mantenuta per 3 giorni oltre la fine del periodo di studio. Ciò è dovuto alla raccomandazione della FDA secondo cui i pazienti in ACEI dovrebbero avere un periodo di sospensione di 36 ore prima di somministrare ARNI a causa dell'aumentato rischio di angioedema.

6.2 Visita 2 I partecipanti inizieranno una raccolta delle urine delle 24 ore un giorno prima del giorno di studio attivo per la valutazione dell'escrezione di sodio al basale, della clearance della creatinina e dell'analisi delle proteine ​​urinarie.

I soggetti saranno ammessi all'Unità traslazionale di ricerca clinica (CRTU). Nel giorno dello studio attivo, i soggetti tratterranno la loro dose abituale di farmaci e saranno posti in posizione supina per 1 ora. Durante i primi 15 minuti verranno posizionati due cateteri endovenosi (IV) standard (uno per braccio). Un catetere verrà utilizzato per l'infusione e l'altro (nel braccio controlaterale) per il prelievo di sangue. Un'ecografia della vescica sarà completata dopo il primo svuotamento del partecipante dopo l'ammissione per valutare la ritenzione urinaria. Ai soggetti verrà chiesto di bere 10 ml/Kg di acqua per assicurare un flusso urinario sufficiente. Viene infusa una dose iniziale (calcolata in base alla dimensione corporea) di iotalamato, per misurare la velocità di filtrazione glomerulare (GFR), seguita da una dose di mantenimento IV a velocità costante (calcolata in base alla funzione renale stimata) di iotalamato. Ai soggetti verrà chiesto di svuotare spontaneamente la vescica ogni trenta minuti (se i soggetti non sono in grado di urinare ogni trenta minuti, verrà utilizzato un catetere urinario previo consenso). Durante lo studio, alla fine di ogni periodo di eliminazione di 30 minuti, ai soggetti verrà chiesto di bere una quantità di acqua equivalente alla somma delle perdite ematiche e del flusso urinario.

Dopo un periodo di equilibrio di 45 minuti, verrà eseguita una clearance renale basale di 30 minuti. I campioni urinari per la determinazione del volume, dell'escrezione urinaria di sodio (UNaV), del cGMP e dello iotalamato saranno prelevati alla fine del periodo di clearance. I campioni di sangue venoso per iotalamato, sodio, ANP, BNP, cGMP, neprilisina solubile, renina, angiotensina II e aldosterone saranno prelevati a metà del periodo di clearance. La pressione sanguigna verrà misurata a intervalli di 20 minuti utilizzando un bracciale automatico per la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca sarà continuamente monitorata mediante elettrocardiografia. L'ecocardiografia verrà eseguita durante queste autorizzazioni basali per determinare i volumi atriale sinistro (LA) e LV e la funzione sistolica e diastolica.

Dopo la clearance di base, i soggetti saranno randomizzati per ricevere a) placebo orale o b) ARNI orale (LCZ 696/Entresto 97/103 mg). Precedenti studi hanno dimostrato che l'effetto massimo per LCZ 696 è di circa 1,5 ore dopo la somministrazione orale. Quindi, un'ora e mezza dopo la somministrazione del farmaco orale, verrà somministrato il carico salino acuto (fisica normale 0,9% 0,25 ml/kg/min per 1 ora). Verranno ripetute due autorizzazioni di 30 minuti (come descritto sopra) con i soggetti in posizione supina durante l'infusione salina. Come sopra, i campioni di sangue vengono raccolti a metà durante ogni clearance e i campioni di urina vengono prelevati ogni 30 minuti. L'ecocardiografia verrà ripetuta immediatamente dopo la fine dell'infusione salina, dopodiché i soggetti potranno consumare un pasto e saranno dimessi.

I soggetti torneranno dopo almeno 1 settimana di interruzione per il secondo studio crossover. Verrà fornito un contenitore per la raccolta delle urine delle 24 ore per la visita di studio 3.

6.3 Visita 3 La visita 3 si svolgerà come descritto nella visita 2, ricevendo una delle 2 somministrazioni di farmaci non ricevute durante la visita 2: (a) placebo orale o b) ARNI orale (LCZ 696/Entresto 97/103 mg)) .

Al termine della Visita 3, la partecipazione allo studio è completa.