PDD bij diabetes type 2 met diastolische disfunctie

6.1 Bezoek 1 Toestemmingsbezoek: Mogelijke studiedeelnemers zullen de studiecoördinator ontmoeten om het toestemmingsformulier te bekijken. Na inschrijving voor het onderzoek wordt een wandeling van 6 minuten uitgevoerd (minimaal vereiste afstand: 450 meter). Dieetinstructies zullen worden gegeven door een diëtist over een dieet zonder toegevoegd zout, 120 mEq Na/dag, dat gedurende de onderzoeksperiode zal worden gehandhaafd. Uitgebreid metabolisch panel (inclusief albumine, bilirubine, calcium, bicarbonaat, chloride, creatinine, glucose, alkalische fosfatase, kalium, totaal eiwit, natrium, AST, ALT en BUN) en volledig bloedbeeld met differentieel zal worden verkregen. Een kort lichamelijk onderzoek zal worden uitgevoerd door een gekwalificeerd lid van het studieteam. Bezoek 2 wordt ten minste een week na het toestemmingsbezoek gepland om tegemoet te komen aan de naleving van het dieet, tenzij de deelnemer al voldoet aan de zoutinnameparameter. Instructies voor het voltooien van een 24-uurs urineverzameling en container voor Studiebezoek 2 zullen worden gegeven.

Proefpersonen die angiotensine-converterend-enzymremmers (ACEI) gebruiken, worden overgezet op een equivalente dosis Valsartan of Losartan, die gedurende 3 dagen na het einde van de onderzoeksperiode wordt aangehouden. Dit komt door de FDA-aanbeveling dat patiënten op ACEI een wash-outperiode van 36 uur moeten hebben voordat ARNI wordt toegediend vanwege het verhoogde risico op angio-oedeem.

6.2 Bezoek 2 De deelnemers beginnen een dag voor de actieve studiedag een vierentwintig uur durende urinecollectie voor beoordeling van de baseline natriumuitscheiding, creatinineklaring en urine-eiwitanalyse.

Proefpersonen worden toegelaten tot de Clinical Research Translational Unit (CRTU). Op de actieve studiedag onthouden proefpersonen hun gebruikelijke dosis medicatie en worden ze gedurende 1 uur in rugligging geplaatst. Tijdens de eerste 15 minuten worden twee standaard intraveneuze (IV) katheters geplaatst (één in elke arm). Eén katheter wordt gebruikt voor infusie en de andere (in de contralaterale arm) voor bloedafname. Een echografie van de blaas zal worden voltooid na de eerste mictie van de deelnemer na opname om te beoordelen op urineretentie. Proefpersonen wordt gevraagd om 10 ml/kg water te drinken om voldoende urinestroom te verzekeren. Een voorbereidende dosis (berekend op basis van lichaamsgrootte) Iothalamaat, om de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) te meten, wordt geïnfundeerd, gevolgd door een IV-aanhoudende dosis met constante snelheid (berekend op basis van de geschatte nierfunctie) van Iothalamaat. De proefpersonen wordt gevraagd hun blaas elke dertig minuten spontaan te ledigen (als de proefpersonen niet elke dertig minuten kunnen plassen, wordt na toestemming een urinekatheter gebruikt). Gedurende het hele onderzoek, aan het einde van elke klaringsperiode van 30 minuten, wordt de proefpersonen gevraagd een hoeveelheid water te drinken die gelijk is aan de som van het bloedverlies en de urinestroom.

Na een equilibratieperiode van 45 minuten wordt een baseline nierklaring van 30 minuten uitgevoerd. Aan het einde van de klaringsperiode zullen urinemonsters worden genomen voor bepaling van het volume, urinaire natriumuitscheiding (UNaV), cGMP en Iothalamaat. Veneuze bloedmonsters voor jothalamaat, natrium, ANP, BNP, cGMP, oplosbaar neprilysine, renine, angiotensine II en aldosteron zullen halverwege de klaringsperiode worden verkregen. De bloeddruk wordt met tussenpozen van 20 minuten gemeten met behulp van een automatische bloeddrukmanchet en de hartslag wordt continu gecontroleerd door middel van elektrocardiografie. Echocardiografie zal worden uitgevoerd tijdens deze basisklaringen om het linker atrium (LA) en LV-volume en de systolische en diastolische functie te bepalen.

Na de baselineklaring worden de proefpersonen gerandomiseerd om ofwel a) orale placebo of b) orale ARNI (LCZ 696/Entresto 97/103 mg) te krijgen. Eerdere studies hebben aangetoond dat het maximale effect van LCZ 696 ongeveer 1,5 uur na orale toediening is. Vandaar dat anderhalf uur na de toediening van de orale medicatie de acute zoutoplossing wordt toegediend (normale zoutoplossing 0,9% 0,25 ml/kg/min gedurende 1 uur). Twee klaringen van 30 minuten (zoals hierboven beschreven) zullen worden herhaald met de proefpersonen in rugligging tijdens de infusie van zoutoplossing. Zoals hierboven, worden halverwege elke klaring bloedmonsters verzameld en elke 30 minuten urinemonsters genomen. Echocardiografie wordt onmiddellijk na het einde van de zoutoplossing-infusie herhaald, waarna proefpersonen een maaltijd mogen eten en worden ontslagen.

De proefpersonen zullen na ten minste 1 week wash-out terugkeren voor de tweede cross-over studie. Er wordt een container voor 24-uurs urineverzameling voor Studiebezoek 3 gegeven.

6.3 Bezoek 3 Bezoek 3 zal op dezelfde manier plaatsvinden als beschreven in bezoek 2, waarbij een van de 2 medicatietoedieningen wordt ontvangen die niet zijn ontvangen bij bezoek 2: (a) orale placebo of b) orale ARNI (LCZ 696/Entresto 97/103 mg)) .

Aan het einde van Bezoek 3 is deelname aan de studie voltooid.