PDD bei Typ-2-Diabetes mit diastolischer Dysfunktion

6.1 Besuch 1 Einwilligungsbesuch: Mögliche Studienteilnehmer werden sich mit dem Studienkoordinator treffen, um das Einwilligungsformular zu überprüfen. Nach der Aufnahme in die Studie wird ein 6-minütiger Spaziergang durchgeführt (erforderliche Mindestentfernung: 450 Meter). Ernährungsanweisungen werden von einem Ernährungsberater über eine Ernährung ohne Salzzusatz, 120 mEq Na/Tag, gegeben, die während des gesamten Studienzeitraums beibehalten wird. Umfassendes metabolisches Panel (einschließlich Albumin, Bilirubin, Calcium, Bicarbonat, Chlorid, Kreatinin, Glukose, alkalische Phosphatase, Kalium, Gesamtprotein, Natrium, AST, ALT und BUN) und ein vollständiges Blutbild mit Differential werden erhalten. Eine kurze körperliche Untersuchung wird von einem qualifizierten Mitglied des Studienteams durchgeführt. Besuch 2 wird mindestens eine Woche nach dem Zustimmungsbesuch geplant, um die Einhaltung der Diät zu berücksichtigen, es sei denn, der Teilnehmer erfüllt bereits die Salzaufnahmeparameter. Es werden Anweisungen zur Durchführung einer 24-Stunden-Urinsammlung und ein Behälter für den Studienbesuch 2 gegeben.

Probanden, die Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACEI) einnehmen, werden auf eine äquivalente Dosis von Valsartan oder Losartan umgestellt, die 3 Tage über das Ende des Studienzeitraums hinaus beibehalten wird. Dies ist auf die FDA-Empfehlung zurückzuführen, dass Patienten unter ACEI aufgrund des erhöhten Risikos eines Angioödems eine 36-stündige Auswaschphase vor der Verabreichung von ARNI haben sollten.

6.2 Besuch 2 Die Teilnehmer beginnen einen Tag vor dem aktiven Studientag mit einer 24-Stunden-Urinsammlung zur Beurteilung der Grundlinien-Natriumausscheidung, der Kreatinin-Clearance und der Proteinanalyse im Urin.

Die Probanden werden in die Clinical Research Translational Unit (CRTU) aufgenommen. Am aktiven Studientag werden die Probanden ihre übliche Medikamentendosis zurückhalten und 1 Stunde lang in Rückenlage gebracht. Während der ersten 15 Minuten werden zwei standardmäßige intravenöse (IV) Katheter platziert (einer in jedem Arm). Ein Katheter wird für die Infusion und der andere (im kontralateralen Arm) für die Blutentnahme verwendet. Ein Blasen-Ultraschall wird nach der ersten Entleerung des Teilnehmers nach der Aufnahme durchgeführt, um die Urinretention zu beurteilen. Die Probanden werden gebeten, 10 ml/kg Wasser zu trinken, um einen ausreichenden Harnfluss sicherzustellen. Zur Messung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) wird eine Anfangsdosis (berechnet nach Körpergröße) Iothalamat infundiert, gefolgt von einer intravenösen Erhaltungsdosis mit konstanter Rate (berechnet nach geschätzter Nierenfunktion) Iothalamat. Die Probanden werden gebeten, ihre Blase alle 30 Minuten spontan zu entleeren (wenn die Probanden nicht alle 30 Minuten entleeren können, wird nach Zustimmung ein Blasenkatheter verwendet). Während der gesamten Studie werden die Probanden am Ende jeder 30-minütigen Clearance-Periode gebeten, eine Menge Wasser zu trinken, die der Summe der Blutverluste und des Harnflusses entspricht.

Nach einer Äquilibrierungszeit von 45 Minuten wird eine 30-minütige Basislinie der renalen Clearance durchgeführt. Urinproben zur Bestimmung des Volumens, der Natriumausscheidung im Urin (UNaV), cGMP und Iothalamat werden am Ende der Clearance-Phase entnommen. Venöse Blutproben für Iothalamat, Natrium, ANP, BNP, cGMP, lösliches Neprilysin, Renin, Angiotensin II und Aldosteron werden in der Mitte der Clearance-Phase entnommen. Der Blutdruck wird in 20-Minuten-Intervallen mit einer automatischen Blutdruckmanschette gemessen, und die Herzfrequenz wird kontinuierlich elektrokardiographisch überwacht. Während dieser Baseline-Clearances wird eine Echokardiographie durchgeführt, um das linksatriale (LA) und LV-Volumen sowie die systolische und diastolische Funktion zu bestimmen.

Nach der Baseline-Clearance werden die Probanden randomisiert, um entweder a) orales Placebo oder b) orales ARNI (LCZ 696/Entresto 97/103 mg) zu erhalten. Frühere Studien haben gezeigt, dass die maximale Wirkung von LCZ 696 etwa 1,5 Stunden nach oraler Verabreichung eintritt. Daher wird eineinhalb Stunden nach der Verabreichung des oralen Medikaments die akute Kochsalzlösung verabreicht (normale Kochsalzlösung 0,9 % 0,25 ml/kg/min für 1 Stunde). Zwei 30-minütige Clearances (wie oben beschrieben) werden mit den Probanden in Rückenlage während der Infusion mit Kochsalzlösung wiederholt. Wie oben werden Blutproben in der Mitte jeder Räumung entnommen und Urinproben werden alle 30 Minuten entnommen. Die Echokardiographie wird unmittelbar nach dem Ende der Kochsalzinfusion wiederholt, danach dürfen die Probanden eine Mahlzeit zu sich nehmen und entlassen werden.

Die Probanden kehren nach mindestens 1 Woche Auswaschung für die zweite Crossover-Studie zurück. Behälter für die 24-Stunden-Urinsammlung für den Studienbesuch 3 wird zur Verfügung gestellt.

6.3 Besuch 3 Besuch 3 findet wie in Besuch 2 beschrieben statt und erhält eine der 2 Medikamentenverabreichungen, die bei Besuch 2 nicht erhalten wurden: (a) orales Placebo oder b) orales ARNI (LCZ 696/Entresto 97/103 mg)) .

Am Ende von Besuch 3 ist die Studienteilnahme abgeschlossen.