PDD em diabetes tipo 2 com/wo disfunção diastólica

6.1 Visita 1 Visita de consentimento: Os possíveis participantes do estudo se reunirão com o coordenador do estudo para revisar o formulário de consentimento. Após a inscrição no estudo, será realizada uma caminhada de 6 minutos (distância mínima exigida: 450 metros). As instruções dietéticas serão fornecidas por um nutricionista sobre uma dieta sem adição de sal, 120 mEq Na/dia, que será mantida durante todo o período do estudo. Painel metabólico abrangente (incluindo albumina, bilirrubina, cálcio, bicarbonato, cloreto, creatinina, glicose, fosfatase alcalina, potássio, proteína total, sódio, AST, ALT e BUN) e hemograma completo com diferencial serão obtidos. Um breve exame físico será realizado por um membro qualificado da equipe de estudo. A visita 2 será agendada pelo menos uma semana antes da visita de consentimento para acomodar a adesão à dieta, a menos que o participante já esteja em conformidade com o parâmetro de ingestão de sal. Serão dadas instruções para completar a coleta de urina de 24 horas e recipiente para a Visita de Estudo 2.

Os indivíduos que estão tomando inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) serão transferidos para uma dose equivalente de Valsartan ou Losartan, que será mantida por 3 dias após o final do período de estudo. Isso se deve à recomendação do FDA de que os pacientes em uso de IECA devem ter um período de washout de 36 horas antes de administrar ARNI devido ao risco aumentado de angioedema.

6.2 Visita 2 Os participantes iniciarão uma coleta de urina de 24 horas um dia antes do dia de estudo ativo para avaliação da excreção basal de sódio, depuração de creatinina e análise de proteína na urina.

Os indivíduos serão admitidos na Unidade Translacional de Pesquisa Clínica (CRTU). No dia do estudo ativo, os indivíduos suspenderão sua dose habitual de medicamentos e serão colocados em posição supina por 1 hora. Durante os primeiros 15 minutos, serão colocados dois cateteres intravenosos (IV) padrão (um em cada braço). Um cateter será utilizado para infusão e o outro (no braço contralateral) para coleta de sangue. Um ultrassom da bexiga será concluído após a primeira micção do participante após a admissão para avaliar a retenção de urina. Os indivíduos serão solicitados a beber 10ml/Kg de água para garantir um fluxo urinário suficiente. Uma dose primária (calculada de acordo com o tamanho do corpo) de iotalamato, para medir a taxa de filtração glomerular (GFR), é infundida, seguida por uma dose de sustentação IV de taxa constante (calculada de acordo com a função renal estimada) de iotalamato. Os sujeitos serão solicitados a esvaziar a bexiga espontaneamente a cada trinta minutos (se os sujeitos não conseguirem urinar a cada trinta minutos, um cateter urinário será usado mediante consentimento). Ao longo do estudo, ao final de cada período de depuração de 30 minutos, os indivíduos serão solicitados a beber uma quantidade de água equivalente à soma das perdas de sangue e do fluxo urinário.

Após um período de equilíbrio de 45 minutos, será realizada uma depuração renal basal de 30 minutos. Amostras urinárias para determinação de volume, excreção urinária de sódio (UNaV), cGMP e iotalamato serão obtidas ao final do período de depuração. Amostras de sangue venoso para Iothalamate, sódio, ANP, BNP, cGMP, neprilisina solúvel, renina, angiotensina II e aldosterona serão obtidas no meio do período de depuração. A pressão arterial será medida em intervalos de 20 minutos usando um manguito automático de pressão arterial, e a frequência cardíaca será continuamente monitorada por eletrocardiografia. A ecocardiografia será realizada durante essas depurações basais para determinar os volumes do átrio esquerdo (LA) e do VE e a função sistólica e diastólica.

Após a liberação da linha de base, os indivíduos serão randomizados para receber a) placebo oral ou b) ARNI oral (LCZ 696/Entresto 97/103 mg). Estudos anteriores demonstraram que o efeito máximo de LCZ 696 é de cerca de 1,5 horas após a administração oral. Assim, uma hora e meia após a administração da medicação oral, será aplicada a carga salina aguda (soro fisiológico 0,9% 0,25 ml/kg/min por 1 hora). Duas liberações de 30 minutos (conforme descrito acima) serão repetidas com os sujeitos em posição supina durante a infusão salina. Como acima, as amostras de sangue são coletadas no meio de cada limpeza e as amostras de urina são obtidas a cada 30 minutos. A ecocardiografia será repetida imediatamente após o término da infusão salina, após o que os indivíduos poderão fazer uma refeição e serão dispensados.

Os sujeitos retornarão após pelo menos 1 semana de washout para o segundo estudo cruzado. Será fornecido um recipiente para coleta de urina de 24 horas para a Visita de Estudo 3.

6.3 Visita 3 A visita 3 ocorrerá da mesma forma descrita na Visita 2, recebendo uma das 2 administrações de medicamentos não recebidas na Visita 2: (a) placebo oral ou b) ARNI oral (LCZ 696/Entresto 97/103 mg)) .

No final da Visita 3, a participação no estudo está completa.