感染性休克中的外周灌注与乳酸靶向液体复苏

总体目标 为了证明与乳酸靶向 FR 相比，CRT 靶向 FR 与较少的正液体平衡、器官功能障碍以及组织低灌注和缺氧标志物的类似改善相关。

具体的目标

1. 确定与乳酸目标复苏相比，CRT 正常化是否与较少的液体复苏和 24 小时正液体平衡相关。
2. 确定与乳酸靶向复苏相比，CRT 正常化是否与较少的器官功能障碍相关。
3. 确定与乳酸靶向复苏相比，CRT 靶向复苏是否会导致液体复苏结束时组织低灌注或缺氧标志物的类似改善
4. 确定感染性休克患者不同时间点的所有选定低灌注变量（中心静脉血氧饱和度 (ScvO2)、中心静脉与动脉二氧化碳压差 (P(cv-a)CO2) 和 CRT）是否正常预测不存在组织低灌注和缺氧。

对于这个研究项目，包括了几个只能通过特殊灌注监测技术评估的组织低灌注变量。

舌下微循环评估：脓毒性休克患者的舌下微循环改变已有详细描述。 功能性毛细血管密度和微血管血流量降低，而异质性明显增强。 这些改变已被证明具有预后意义，幸存者迅速改善，但非幸存者逐渐下降。 微循环血流指数 (MFI) ≤ 2.5 且灌注血管比例 (PPV) < 80% 将被视为微循环低灌注的范畴 肝血流量：吲哚菁绿 (ICG) 的血浆消失率 (PDR)，非ICG 清除率的侵入性经皮评估。 正常范围是每分钟 18% 到 25%，值 < 15%/分钟绝对异常。

肌肉组织 O2 饱和度：肌肉组织 O2 饱和度 (StO2)。 该变量降低至 <70% 表明严重的组织灌注不足。

组织缺氧评估：有两个临床可计算变量已被提议作为密切代表组织缺氧的变量：静脉-动脉 CO2 (Cv-aCO2) 与动脉-静脉 O2 含量 (Da-vO2) 差比 (Cv-aCO2/Da -vO2) 和乳酸/丙酮酸 (L/P) 比率。 这两个比率都是细胞水平厌氧代谢的表达，因此可能与缺氧有关。 对于该研究项目，考虑了这些变量以确定组织缺氧的存在和解决方案。

• Cv-aCO2/Da-vO2 比率：该比率可用作呼吸商的替代指标。 比率 ≥ 1.4 可以确定厌氧 CO2 的产生。 在高乳酸血症的情况下，高 Cv-aCO2/Da-vO2 比率可能有利于厌氧代谢作为乳酸的可能来源，而正常的 Cv-aCO2/Da-vO2 比率表明乳酸积累是由于非低灌注相关原因造成的.
• L/P 比值：在厌氧条件下，丙酮酸转化为乳酸，因此 L/P 比值增加到 ≥ 18。 L/P比值被认为是危重病人缺氧最可靠的指标之一。

方法 设计了一项平行组的随机对照研究：A 组采用 CRT 靶向液体复苏策略，B 组采用乳酸靶向液体复苏策略。

这项前瞻性研究将在宗座天主教大学医院和智利圣地亚哥南部的公立医院进行。

该研究得到了两个中心的机构审查委员会的批准。 将要求所有符合条件的患者的近亲签署知情同意书，并在可行时由患者确认。

研究干预期为 6 小时 I. 随机化 计算机程序将生成分配为 1:1 的随机化序列。 研究组分配将通过随机排列的八个块进行。 分配隐藏将通过中央随机化来维持。

重复液体挑战（每 30 分钟给予 500 ml 林格氏乳酸盐），直到灌注目标正常化，或液体反应性变为负值，或液体推注后中心静脉压 (CVP) 增加 ≥ 5 mmHg 的安全限度到达了。 A 组的灌注目标是正常 CRT ≤3 秒。 B 组的灌注目标是动脉血乳酸≤ 2 mmol/l 或每 2 小时下降 >20%。

在 6 小时的研究干预期间，每 30 分钟评估一次 CRT 并每 2 小时评估一次乳汁，之后治疗对主治医师开放。

如果由于灌注目标正常化而停止液体复苏，则记录时间，并让患者接受特定的研究相关评估方案并随访直至出院。

二。 一般管理算法 除了脓毒症源积极管理外，所有患者都将根据我们旨在稳定宏观血流动力学和改善灌注不足的本地算法进行治疗。 该算法已在别处描述。 共同干预将被登记并在统计分析中予以考虑。

三、具体研究相关的评估 出于本研究方案的目的，将按如下方式定期测量或计算几个变量：基线、2 小时、6 小时和 24 小时。

1. 宏观血流动力学变量，如平均动脉压、M、心率、去甲肾上腺素剂量、CVP、动态预测因子。
2. 连续心输出量 (CO) 监测：这将通过本项目（PiCCO 设备）获得的无创脉搏轮廓 CO 评估来执行。
3. 代谢灌注变量，例如动脉乳酸、ScvO2 和 P(cva)CO2。
4. 外周灌注评估：CRT 和斑点评分
5. 舌下微循环：将使用侧面暗场 (SDF) 设备进行评估。 在每次评估中，将至少记录五个 10-20 秒的视频图像。 根据最近的建议，将通过肉眼进行分析。 根据图像分析，将计算以下变量 (i) 灌注血管的比例； (ii) 微循环血流指数 (MFI)；所有这些指数将针对小血管（<20 微米直径）和大血管（> 20 微米直径）分别计算。
6. 肝血流：每个患者都固定一个 ICG 指夹，然后连接到肝功能监测器（LiMON；Pulsion Medical Systems，慕尼黑，德国）。 将通过中心静脉导管注射 0.25 mg/kg 剂量的 ICG（LiMon Pulsion Medical Systems，德国）。
7. 近红外光谱 (NIRS)：StO2 将通过组织光谱仪（InSpectra Model 325；Hutchinson Tc，Mn，USA）测量。 将 NIRS 探头放置在鱼际隆起的皮肤上
8. Ccv-aCO2/Da-vO2 比率：该比率将在使用道格拉斯公式获取动脉和中心静脉血气后计算得出。
9. L/P 比率：该比率将在研究期间的 0、6 和 24 小时、基线和液体复苏停止时进行评估。 根据 De Backer 等人描述的方法，丙酮酸动脉血样将在 3 小时前在我们的实验室采集和处理，包括样品的立即脱蛋白和酶促荧光测定法（Sigma-Aldrich，美国）分析
10. 基线、24、48 和 72 小时的序贯器官衰竭评估 (SOFA)。 最后，将对所有患者进行随访直至出院，并记录所有数据，包括人口统计学方面、脓毒症来源和管理、炎症生物标志物、严重程度评分和主要结果。

统计分析 样本量计算：简单的大小计算基于一些小型临床研究。 在最近的一项研究中，与标准液体治疗相比，外周血灌注指导的复苏策略在 6 小时补液（4227 ± 1081 ml vs 6069 ± 1715 ml）和器官功能障碍方面提供了重要益处。 因此，实验性 CRT 组和常规乳酸组之间平均 24 小时总液体给药量的 1600 毫升差异被认为是假设检验的临界阈值。 如果标准治疗和实验治疗之间确实没有差异，则需要 46 名患者（每组 23 名患者）才能 90% 确定双侧置信区间的下限将高于 -1600 mL 的限值α 水平为 0.05。 将进行意向治疗分析以最小化偏倚。

分析将按如下方式进行： 具体目标 #1：在研究组之间，在液体复苏结束时以及在 6、24、48 和 72 小时给予的液体量将在每个时间点使用 t 检验进行专门比较，并综合使用方差分析。 将使用 t 检验比较总的 24 小时体液平衡。 具体目标 #2，外周灌注正常化的状态将在特定时间点（液体复苏结束时、6 和 24 小时）以分类方式（正常/异常）使用卡方进行评估，并使用如果合适，使用 t 检验或 Wilcoxon 秩和检验在最多 72 小时的每个时间点进行 SOFA 评分。 还将使用 ANOVA 进行总体比较。 在同一行中，SOFA 在时间点之间（以基线值作为参考）和研究组之间的相对变化将使用二项分布通过比例分析进行评估。 具体目标 #3：研究组之间组织低灌注和缺氧标志物改善的比较将主要在不同时间点使用卡方以分类方式进行评估，因为这些标志物被定性地归因于二分法正常/异常状态。 对于其中一些（ICG、StO2）作为连续变量，将在特定时间点（液体复苏结束时、6、24h）采用t检验或Wilcoxon秩和检验，并采用ANOVA进行全局分析。 特定目标 #4：为此目标，将使用来自所有研究患者的汇总数据。 将在不同的时间点探索选定低灌注变量（ScvO2、P(cv-a)CO2 和 CRT）与组织低灌注/缺氧标志物之间的 Pearson 相关性。

所有统计计算将使用 Stata Statistical Software, Release 14 (College Station, TX) 进行。 小于 0.05 的概率值（p 值）将被视为