Perfusione periferica contro rianimazione con fluidi mirati al lattato nello shock settico

OBIETTIVO GENERALE Dimostrare che un FR mirato alla CRT è associato a bilanci dei fluidi meno positivi, disfunzioni d'organo e un miglioramento simile dei marcatori di ipoperfusione tissutale e ipossia, rispetto a un FR mirato al lattato.

OBIETTIVI SPECIFICI

1. Per determinare se la normalizzazione della CRT è associata a una minore rianimazione fluida e bilanci positivi di fluidi nelle 24 ore rispetto alla rianimazione mirata al lattato.
2. Per determinare se la normalizzazione della CRT è associata a meno disfunzioni d'organo rispetto alla rianimazione mirata al lattato.
3. Per determinare se la rianimazione mirata alla CRT rispetto alla rianimazione mirata al lattato porta a un miglioramento simile nei marcatori di ipoperfusione tissutale o ipossia alla fine della rianimazione con fluidi
4. Per determinare se la normalità di tutte le variabili di ipoperfusione selezionate (saturazione venosa centrale di ossigeno (ScvO2), differenza di pressione venosa centrale rispetto all'anidride carbonica arteriosa (P(cv-a)CO2) e CRT) in diversi momenti nei pazienti con shock settico può prevedere l'assenza di ipoperfusione tissutale e ipossia.

Per questo progetto di ricerca sono state incluse diverse variabili di ipoperfusione tissutale che possono essere valutate solo mediante speciali tecniche di monitoraggio della perfusione.

Valutazione del microcircolo sublinguale: le alterazioni del microcircolo sublinguale sono state ben descritte nei pazienti con shock settico. La densità capillare funzionale e il flusso sanguigno microvascolare sono diminuiti, mentre l'eterogeneità è notevolmente migliorata. Queste alterazioni hanno dimostrato di essere prognostiche, con un rapido miglioramento nei sopravvissuti ma un progressivo declino nei non sopravvissuti. Un indice di flusso microcircolatorio (MFI) ≤ 2,5 e una proporzione di vasi perfusi (PPV) < 80% saranno considerati come categoria di ipoperfusione microcircolatoria Flusso ematico epatico: Tasso di scomparsa plasmatica (PDR) del verde indocianina (ICG), con un valutazione transcutanea invasiva della clearance dell'ICG. Il range normale va dal 18% al 25% al ​​minuto con un valore < 15%/min categoricamente anormale.

Saturazione di O2 del tessuto muscolare: Saturazione di O2 del tessuto muscolare (StO2). Una diminuzione di questa variabile a <70% suggerisce una profonda ipoperfusione tissutale.

Valutazione dell'ipossia tissutale: sono state proposte due variabili clinicamente calcolabili che rappresentano fedelmente l'ipossia tissutale: il rapporto di differenza tra CO2 venoso-arterioso (Cv-aCO2) e contenuto arterioso-venoso di O2 (Da-vO2) (Cv-aCO2/Da -vO2) e il rapporto lattato/piruvato (L/P). Entrambi i rapporti sono espressione del metabolismo anaerobico a livello cellulare e quindi possono essere collegati all'ipossia. Per questo progetto di ricerca, queste variabili sono state considerate per accertare la presenza e la risoluzione dell'ipossia tissutale.

• Rapporto Cv-aCO2/Da-vO2: questo rapporto potrebbe essere utile come surrogato del quoziente respiratorio. Un rapporto ≥ 1,4 potrebbe identificare la generazione anaerobica di CO2. Un elevato rapporto Cv-aCO2/Da-vO2 nel contesto dell'iperlattatemia può favorire il metabolismo anaerobico come possibile fonte di lattato, mentre un normale rapporto Cv-aCO2/Da-vO2 suggerisce che l'accumulo di lattato è dovuto a cause non correlate all'ipoperfusione .
• Rapporto L/P: In condizioni anaerobiche, il piruvato viene trasformato in lattato e quindi il rapporto L/P aumenta a ≥ 18. Il rapporto L/P è considerato uno degli indici più affidabili di ipossia nei pazienti critici.

METODOLOGIA È stato progettato uno studio controllato randomizzato di gruppi paralleli: gruppo A con una strategia di rianimazione con liquidi mirata alla CRT e gruppo B con una strategia mirata al lattato.

Questo studio prospettico sarà condotto presso l'Ospedale della Pontificia Università Cattolica e presso l'Ospedale Pubblico del Sud di Santiago, Cile.

Lo studio è stato approvato dall'Institutional Review Board di entrambi i centri. Un consenso informato firmato verrà chiesto al parente più prossimo di tutti i pazienti idonei e confermato dai pazienti quando possibile.

Il periodo di intervento dello studio sarà di 6 ore I. Randomizzazione Una sequenza di randomizzazione con un'assegnazione di 1:1 sarà generata da un programma per computer. L'assegnazione dei gruppi di studio sarà effettuata per mezzo di blocchi permutati randomizzati di otto. L'occultamento dell'allocazione sarà mantenuto mediante la randomizzazione centrale.

I test con fluidi (500 ml di lattato di Ringer somministrati a intervalli di 30 minuti) vengono ripetuti fino a quando il target di perfusione non viene normalizzato o la risposta ai fluidi diventa negativa o un limite di sicurezza di un aumento della pressione venosa centrale (CVP) ≥ 5 mmHg dopo un bolo di fluidi è raggiunto. L'obiettivo di perfusione nel gruppo A è un normale CRT ≤3 sec. L'obiettivo di perfusione nel gruppo B è un lattato arterioso ≤ 2 mmol/lo una diminuzione >20% ogni 2 ore.

La CRT sarà valutata ogni 30 minuti e il lattato ogni 2 ore durante il periodo di intervento dello studio di 6 ore, dopodiché il trattamento sarà liberalizzato per i medici curanti.

Se la fluid resuscitation viene interrotta perché l'obiettivo di perfusione è normalizzato, il tempo viene registrato e il paziente sottoposto allo specifico protocollo di valutazione correlato alla ricerca e seguito fino alla dimissione dall'ospedale.

II. Algoritmo di gestione generale Oltre alla gestione aggressiva della fonte di sepsi, tutti i pazienti saranno trattati secondo il nostro algoritmo locale finalizzato alla stabilizzazione macroemodinamica e al miglioramento dell'ipoperfusione. L'algoritmo è stato descritto altrove. I co-interventi saranno registrati e considerati nell'analisi statistica.

III. Valutazioni specifiche relative alla ricerca Ai fini di questo protocollo di ricerca, diverse variabili saranno periodicamente misurate o calcolate come segue: al basale, a 2 ore, a 6 ore ea 24 ore.

1. Variabili macroemodinamiche come pressione arteriosa media, M, frequenza cardiaca, dose di norepinefrina, CVP, predittori dinamici.
2. Monitoraggio continuo della gittata cardiaca (CO): questo verrà eseguito con la valutazione non invasiva della CO del contorno del polso acquisita con questo progetto (dispositivo PiCCO).
3. Variabili di perfusione metabolica come lattato arterioso, ScvO2 e P(cva)CO2.
4. Valutazione della perfusione periferica: punteggio CRT e chiazze
5. Microcircolazione sublinguale: sarà valutata con il dispositivo Side Dark Field (SDF). Ad ogni valutazione verranno registrate almeno cinque immagini video di 10-20 sec. L'analisi sarà eseguita ad occhio seguendo le recenti raccomandazioni. Dall'analisi dell'immagine verranno calcolate le seguenti variabili (i) proporzione di vasi perfusi; (ii) indice di flusso microcircolatorio (MFI); Tutti questi indici saranno calcolati separatamente per vasi piccoli (<20 microm di diametro) e grandi vasi (> 20 microm di diametro).
6. Flusso sanguigno epatico: una clip da dito ICG verrà fissata in ogni paziente e quindi collegata a un monitor della funzionalità epatica (LiMON; Pulsion Medical Systems, Monaco, Germania). Verrà iniettata una dose di 0,25 mg/kg di ICG (LiMon Pulsion Medical Systems, Germania) attraverso un catetere venoso centrale.
7. Spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS): StO2 sarà misurata da uno spettrometro tissutale (InSpectra Model 325; Hutchinson Tc, Mn, USA). Una sonda NIRS sarà posizionata sulla pelle dell'eminenza tenar
8. Rapporto Ccv-aCO2/Da-vO2: questo rapporto sarà calcolato dopo aver prelevato l'emogasanalisi arteriosa e venosa centrale con la formula di Douglas.
9. Rapporto L/P: questo rapporto sarà valutato a 0, 6 e 24 ore durante il periodo dello studio, al basale e quando la rianimazione con fluidi viene interrotta. I campioni di sangue arterioso per il piruvato saranno prelevati e processati nel nostro laboratorio prima delle 3 ore secondo il metodo descritto da De Backer et al , inclusa la deproteinizzazione immediata del campione e l'analisi mediante saggio enzimatico fluorometrico (Sigma-Aldrich, USA)
10. Valutazione sequenziale dell'insufficienza d'organo (SOFA) al basale, 24, 48 e 72 ore. Infine, tutti i pazienti saranno seguiti fino alla dimissione dall'ospedale e saranno registrati tutti i dati inclusi aspetti demografici, fonti e gestione della sepsi, biomarcatori infiammatori, punteggi di gravità e risultati principali.

ANALISI STATISTICA Calcolo della dimensione del campione: il semplice calcolo della dimensione è stato basato su alcuni piccoli studi clinici. In uno studio recente, una strategia di rianimazione guidata dalla perfusione periferica ha offerto importanti vantaggi in termini di somministrazione di liquidi a 6 ore (4227 ± 1081 ml vs 6069 ± 1715 ml) e di disfunzione d'organo, rispetto alla fluidoterapia standard. Di conseguenza, una differenza di 1600 ml nella somministrazione media totale di fluidi nelle 24 ore tra il gruppo CRT sperimentale e il gruppo lattato convenzionale è stata considerata la soglia critica per la verifica dell'ipotesi. Se non c'è davvero alcuna differenza tra il trattamento standard e quello sperimentale, allora sono necessari 46 pazienti (23 pazienti per braccio) per essere sicuri al 90% che il limite inferiore di un intervallo di confidenza a due code sarà superiore al limite di -1600 ml a un livello alfa di 0,05. Analisi statistica Verrà eseguita l'analisi dell'intenzione di trattare al fine di ridurre al minimo i bias.

Le analisi saranno eseguite come segue: Obiettivo specifico n. 1: tra i gruppi di studio, la quantità di fluidi somministrati alla fine della rianimazione con fluidi e alle 6, 24, 48 e 72 ore sarà confrontata esclusivamente in ciascun punto temporale con t-test e utilizzando in modo completo ANOVA. Il bilancio idrico totale delle 24 ore verrà confrontato utilizzando il t-test. Obiettivo specifico n. 2, lo stato di normalizzazione della perfusione periferica sarà valutato in modo categorico (normale/anormale) con chi-quadrato in punti temporali specifici (al termine della rianimazione con fluidi, 6 e 24 ore) e con mezzi di Punteggio SOFA in ogni punto temporale fino a 72 ore utilizzando il test t o il test della somma dei ranghi di Wilcoxon, se appropriato. Verrà inoltre eseguito un confronto totale utilizzando ANOVA. Nella stessa linea, la variazione relativa di SOFA tra i punti temporali (con il valore basale come riferimento) e tra i gruppi di studio sarà valutata con l'analisi delle proporzioni, utilizzando la distribuzione binomiale. Obiettivo specifico n. 3: il confronto del miglioramento sui marcatori di ipoperfusione e ipossia tissutale tra i gruppi di studio sarà principalmente valutato in modo categorico utilizzando il chi-quadrato in diversi punti temporali, poiché a tali marcatori viene attribuito qualitativamente uno stato dicotomico normale/anormale. Per alcuni di essi (ICG, StO2) come variabili continue, verrà utilizzato il t-test o il test della somma dei ranghi di Wilcoxon in punti temporali specifici (alla fine della rianimazione con fluidi, 6, 24 ore) e ANOVA per un'analisi globale. Obiettivo specifico n. 4: per questo obiettivo verranno utilizzati i dati raccolti da tutti i pazienti studiati. Le correlazioni di Pearson tra le variabili di ipoperfusione selezionate (ScvO2, P(cv-a)CO2 e CRT) con marcatori di ipoperfusione/ipossia tissutale saranno esplorate in diversi punti temporali.

Tutti i calcoli statistici verranno eseguiti utilizzando il software statistico Stata, versione 14 (College Station, TX). Verrà considerato un valore di probabilità (p-value) inferiore a 0,05