Perfuzja obwodowa a ukierunkowana resuscytacja płynowa z mleczanem we wstrząsie septycznym

CEL OGÓLNY Wykazanie, że FR ukierunkowana na CRT wiąże się z mniej dodatnim bilansem płynów, dysfunkcjami narządów i podobną poprawą wskaźników hipoperfuzji tkankowej i hipoksji w porównaniu z FR ukierunkowaną na mleczan.

KONKRETNE CELE

1. Aby określić, czy normalizacja CRT wiąże się z mniejszą resuscytacją płynową i dodatnim 24-godzinnym bilansem płynów w porównaniu z resuscytacją ukierunkowaną na mleczan.
2. Określenie, czy normalizacja CRT wiąże się z mniejszymi dysfunkcjami narządowymi w porównaniu z resuscytacją ukierunkowaną na mleczan.
3. Określenie, czy resuscytacja ukierunkowana na CRT w porównaniu z resuscytacją ukierunkowaną na mleczan prowadzi do podobnej poprawy wskaźników hipoperfuzji tkankowej lub niedotlenienia pod koniec resuscytacji płynowej
4. Aby określić, czy normalność wszystkich wybranych zmiennych hipoperfuzji (wysycenie tlenem w żyłach centralnych (ScvO2), różnica ciśnienia CO2 w żyłach centralnych i tętniczych (P(cv-a)CO2) oraz CRT) w różnych punktach czasowych u pacjentów ze wstrząsem septycznym może przewidzieć brak hipoperfuzji i niedotlenienia tkanek.

W tym projekcie badawczym uwzględniono kilka zmiennych dotyczących hipoperfuzji tkanek, które można ocenić jedynie za pomocą specjalnych technik monitorowania perfuzji.

Ocena mikrokrążenia podjęzykowego: Zmiany w mikrokrążeniu podjęzykowym zostały dobrze opisane u pacjentów we wstrząsie septycznym. Funkcjonalna gęstość naczyń włosowatych i mikronaczyniowy przepływ krwi są zmniejszone, podczas gdy niejednorodność jest znacznie zwiększona. Wykazano, że zmiany te są prognostyczne, z szybką poprawą liczby osób, które przeżyły, ale stopniowym spadkiem liczby osób, które nie przeżyły. Wskaźnik przepływu mikrokrążenia (MFI) ≤ 2,5 i odsetek naczyń perfundowanych (PPV) < 80% będzie uważany za kategoryczny hipoperfuzji mikrokrążenia. Przepływ krwi w wątrobie: Szybkość zaniku osocza (PDR) zieleni indocyjaninowej (ICG), z inwazyjna przezskórna ocena klirensu ICG. Normalny zakres wynosi od 18% do 25% na minutę przy wartości < 15%/min kategorycznie nieprawidłowej.

Wysycenie tkanki mięśniowej O2: Wysycenie tkanki mięśniowej O2 (StO2). Spadek tej zmiennej do <70% sugeruje głęboką hipoperfuzję tkanek.

Ocena niedotlenienia tkanek: Istnieją dwie dające się obliczyć klinicznie zmienne, które zostały zaproponowane jako ściśle reprezentujące niedotlenienie tkanek: stosunek żylnego i tętniczego CO2 (Cv-aCO2) do tętniczego i żylnego O2 (Da-vO2) (Cv-aCO2/Da) -vO2) i stosunku mleczan/pirogronian (L/P). Oba wskaźniki są wyrazem metabolizmu beztlenowego na poziomie komórkowym, a zatem można je powiązać z niedotlenieniem. W tym projekcie badawczym uwzględniono te zmienne w celu ustalenia obecności i ustąpienia niedotlenienia tkanek.

• Stosunek Cv-aCO2/Da-vO2: Ten stosunek może być przydatny jako surogat ilorazu oddechowego. Stosunek ≥ 1,4 może zidentyfikować beztlenowe wytwarzanie CO2. Wysoki stosunek Cv-aCO2/Da-vO2 w warunkach hiperlaktatemii może sprzyjać metabolizmowi beztlenowemu jako możliwemu źródłu mleczanu, podczas gdy normalny stosunek Cv-aCO2/Da-vO2 sugeruje, że nagromadzenie mleczanu jest spowodowane przyczynami niezwiązanymi z hipoperfuzją .
• Stosunek L/P: W warunkach beztlenowych pirogronian jest przekształcany w mleczan, a zatem stosunek L/P wzrasta do ≥ 18. Stosunek L/P jest uważany za jeden z najbardziej wiarygodnych wskaźników hipoksji u pacjentów w stanie krytycznym.

METODOLOGIA Zaprojektowano randomizowane, kontrolowane badanie równoległych grup: Grupa A ze strategią resuscytacji płynowej ukierunkowanej na CRT i grupa B ze strategią ukierunkowaną na mleczan.

To prospektywne badanie zostanie przeprowadzone w Szpitalu Papieskiego Uniwersytetu Katolickiego oraz w Szpitalu Publicznym na południu Santiago w Chile.

Badanie zostało zatwierdzone przez Institutional Review Board obu ośrodków. Podpisana świadoma zgoda będzie wymagana od najbliższych krewnych wszystkich kwalifikujących się pacjentów i potwierdzona przez pacjentów, gdy będzie to możliwe.

Okres interwencji badawczej będzie wynosił 6 godzin. I. Randomizacja Sekwencja randomizacji z przydziałem 1:1 zostanie wygenerowana przez program komputerowy. Przydział do grupy badawczej zostanie przeprowadzony za pomocą losowych permutowanych bloków po osiem. Ukrywanie alokacji będzie utrzymywane za pomocą centralnej randomizacji.

Prowokacje płynowe (500 ml mleczanu Ringera podawane w odstępach 30-minutowych) powtarza się do czasu, aż docelowa perfuzja zostanie znormalizowana lub reaktywność płynowa stanie się ujemna lub granica bezpieczeństwa wzrostu ośrodkowego ciśnienia żylnego (CVP) ≥ 5 mmHg po bolusie płynowym został osiągnięty. Docelowa perfuzja w grupie A to normalna CRT ≤3 sek. Perfuzja docelowa w grupie B to mleczan tętniczy ≤ 2 mmol/l lub spadek >20% co 2h.

CRT będzie oceniany co 30 minut, a mleczan co 2 godziny podczas 6-godzinnego okresu interwencji w badaniu, po którym leczenie zostanie zliberalizowane dla lekarzy prowadzących.

Jeśli resuscytacja płynowa zostanie przerwana z powodu normalizacji docelowej perfuzji, czas jest rejestrowany, a pacjent poddawany szczegółowemu protokołowi oceny związanemu z badaniami i obserwowany aż do wypisu ze szpitala.

II. Ogólny algorytm postępowania Poza agresywnym leczeniem źródła sepsy wszyscy pacjenci będą leczeni zgodnie z naszym lokalnym algorytmem mającym na celu stabilizację makrohemodynamiczną i poprawę hipoperfuzji. Algorytm został opisany w innym miejscu. Współinterwencje zostaną zarejestrowane i uwzględnione w analizie statystycznej.

III. Szczegółowe oceny związane z badaniami Do celów niniejszego protokołu badawczego kilka zmiennych będzie okresowo mierzonych lub obliczanych w następujący sposób: na początku badania, po 2 godzinach, po 6 godzinach i po 24 godzinach.

1. Zmienne makrohemodynamiczne, takie jak średnie ciśnienie tętnicze, M, częstość akcji serca, dawka noradrenaliny, CVP, predyktory dynamiczne.
2. Ciągłe monitorowanie pojemności minutowej serca (CO): zostanie to przeprowadzone za pomocą nieinwazyjnej oceny CO za pomocą konturu tętna uzyskanej w ramach tego projektu (urządzenie PiCCO).
3. Zmienne perfuzji metabolicznej, takie jak mleczan krwi tętniczej, ScvO2 i P(cva)CO2.
4. Ocena perfuzji obwodowej: CRT i wynik cętkowania
5. Mikrokrążenie podjęzykowe: Zostanie ocenione za pomocą urządzenia bocznego ciemnego pola (SDF). Podczas każdej oceny zostanie zarejestrowanych co najmniej pięć 10-20-sekundowych obrazów wideo. Analiza zostanie przeprowadzona naocznie zgodnie z najnowszymi zaleceniami. Z analizy obrazu zostaną obliczone następujące zmienne (i) odsetek naczyń poddanych perfuzji; (ii) wskaźnik przepływu mikrokrążeniowego (MFI); Wszystkie te wskaźniki zostaną obliczone oddzielnie dla naczyń małych (o średnicy <20 mikrometrów) i dużych (o średnicy >20 mikrometrów).
6. Przepływ krwi przez wątrobę: każdemu pacjentowi należy zamocować zacisk palca ICG, a następnie podłączyć go do monitora czynności wątroby (LiMON; Pulsion Medical Systems, Monachium, Niemcy). Dawka 0,25 mg/kg ICG (LiMon Pulsion Medical Systems, Niemcy) zostanie wstrzyknięta przez centralny cewnik żylny.
7. Spektroskopia w bliskiej podczerwieni (NIRS): StO2 będzie mierzone za pomocą spektrometru tkankowego (InSpectra Model 325; Hutchinson Tc, Mn, USA). Sonda NIRS zostanie umieszczona na skórze wyniosłości kłębu
8. Stosunek Ccv-aCO2/Da-vO2: Ten stosunek zostanie obliczony po wykonaniu gazometrii krwi tętniczej i żylnej za pomocą wzoru Douglasa.
9. Stosunek L/P: Ten stosunek będzie oceniany po 0, 6 i 24 godzinach w okresie badania, na początku badania i po przerwaniu resuscytacji płynowej. Próbki krwi tętniczej na pirogronian zostaną pobrane i przetworzone w naszym laboratorium przed upływem 3 godzin zgodnie z metodą opisaną przez De Backer i wsp., w tym natychmiastowe odbiałczenie próbki i analiza za pomocą enzymatycznego testu fluorymetrycznego (Sigma-Aldrich, USA)
10. Sekwencyjna ocena niewydolności narządów (SOFA) na początku badania, 24, 48 i po 72 godzinach. Wreszcie, wszyscy pacjenci będą obserwowani aż do wypisu ze szpitala, a wszystkie dane, w tym aspekty demograficzne, źródła i leczenie sepsy, biomarkery stanu zapalnego oraz oceny ciężkości i główne wyniki zostaną zarejestrowane.

ANALIZA STATYSTYCZNA Obliczenie wielkości próby: proste obliczenie wielkości oparto na kilku małych badaniach klinicznych. W niedawnym badaniu strategia resuscytacji kierowana perfuzją obwodową przyniosła istotne korzyści pod względem podania płynów po 6 godzinach (4227 ± 1081 ml w porównaniu z 6069 ± 1715 ml) i dysfunkcji narządu w porównaniu ze standardową terapią płynami. W konsekwencji różnica 1600 ml w średnim 24-godzinnym całkowitym podaniu płynów między eksperymentalną grupą CRT a konwencjonalną grupą z mleczanami została uznana za próg krytyczny dla testowania hipotezy. Jeśli naprawdę nie ma różnicy między leczeniem standardowym a eksperymentalnym, potrzeba 46 pacjentów (23 pacjentów na ramię), aby mieć 90% pewności, że dolna granica dwustronnego przedziału ufności będzie powyżej granicy -1600 ml przy poziom alfa 0,05. Analiza statystyczna Analiza zamiaru leczenia zostanie przeprowadzona w celu zminimalizowania błędu systematycznego.

Analizy zostaną przeprowadzone w następujący sposób: Cel szczegółowy nr 1: między grupami badawczymi ilość płynów podawanych na końcu resuscytacji płynowej oraz po 6, 24, 48 i 72 godzinach zostanie porównana wyłącznie w każdym punkcie czasowym z testem t , oraz wszechstronnie wykorzystując ANOVA. Całkowity 24-godzinny bilans płynów zostanie porównany za pomocą testu t. Cel szczegółowy nr 2, stan normalizacji perfuzji obwodowej zostanie oceniony w sposób kategoryczny (normalny/nieprawidłowy) z chi-kwadrat w określonych punktach czasowych (pod koniec resuscytacji płynowej, 6 i 24 godz.) oraz za pomocą Wynik SOFA w każdym punkcie czasowym do 72 godzin przy użyciu testu t lub testu sumy rang Wilcoxona, jeśli to właściwe. Przeprowadzone zostanie również całkowite porównanie za pomocą ANOVA. W tej samej linii względna zmiana SOFA między punktami czasowymi (z wartością wyjściową jako odniesieniem) i między badanymi grupami zostanie oceniona za pomocą analizy proporcji, przy użyciu rozkładu dwumianowego. Cel szczegółowy nr 3: porównanie poprawy w zakresie markerów hipoperfuzji tkankowej i niedotlenienia między badanymi grupami zostanie ocenione głównie w sposób kategoryczny przy użyciu chi-kwadrat w różnych punktach czasowych, ponieważ tym markerom przypisuje się jakościowo dychotomiczny stan normalny/nienormalny. Dla niektórych z nich (ICG, StO2) jako zmienne ciągłe, w określonych punktach czasowych (pod koniec resuscytacji płynowej, 6, 24h) zostanie użyty test t lub test sumy rang Wilcoxona, a analiza ANOVA do analizy globalnej. Cel szczegółowy nr 4: W tym celu wykorzystane zostaną zbiorcze dane wszystkich badanych pacjentów. Korelacje Pearsona między wybranymi zmiennymi hipoperfuzji (ScvO2, P(cv-a)CO2 i CRT) a markerami hipoperfuzji/hipoksji tkankowej zostaną zbadane w różnych punktach czasowych.

Wszystkie obliczenia statystyczne zostaną wykonane przy użyciu Stata Statistical Software, wersja 14 (College Station, TX). Uwzględniona zostanie wartość prawdopodobieństwa (wartość p) mniejsza niż 0,05