Perfusion périphérique versus réanimation liquidienne ciblée au lactate en cas de choc septique

OBJECTIF GÉNÉRAL Démontrer qu'une RF ciblée par CRT est associée à des bilans hydriques moins positifs, à des dysfonctionnements d'organes et à une amélioration similaire des marqueurs d'hypoperfusion tissulaire et d'hypoxie, par rapport à une FR ciblée sur le lactate.

OBJECTIFS SPÉCIFIQUES

1. Déterminer si la normalisation de la CRT est associée à moins de réanimation liquidienne et à des bilans hydriques positifs sur 24 h par rapport à la réanimation ciblée sur le lactate.
2. Déterminer si la normalisation de la CRT est associée à moins de dysfonctionnements d'organes par rapport à la réanimation ciblée au lactate.
3. Déterminer si la réanimation ciblée par CRT par rapport à la réanimation ciblée par le lactate conduit à une amélioration similaire des marqueurs d'hypoperfusion tissulaire ou d'hypoxie à la fin de la réanimation liquidienne
4. Pour déterminer si la normalité de toutes les variables d'hypoperfusion sélectionnées (saturation veineuse centrale en oxygène (ScvO2), différence de pression veineuse centrale et artérielle en dioxyde de carbone (P(cv-a)CO2) et CRT) à différents moments dans le choc septique, les patients peuvent prédire l'absence d'hypoperfusion tissulaire et d'hypoxie.

Pour ce projet de recherche, plusieurs variables d'hypoperfusion tissulaire qui ne peuvent être évaluées que par des techniques spéciales de surveillance de la perfusion ont été incluses.

Évaluation de la microcirculation sublinguale : les altérations de la microcirculation sublinguale ont été bien décrites chez les patients en choc septique. La densité capillaire fonctionnelle et le flux sanguin microvasculaire sont diminués, tandis que l'hétérogénéité est nettement améliorée. Ces altérations se sont avérées pronostiques, avec une amélioration rapide des survivants mais une diminution progressive des non-survivants. Un indice de débit microcirculatoire (MFI) ≤ 2,5 et une proportion de vaisseaux perfusés (PPV) < 80% seront considérés comme catégoriques d'hypoperfusion microcirculatoire Débit sanguin hépatique : Taux de disparition plasmatique (PDR) du vert d'indocyanine (ICG), avec un évaluation transcutanée invasive de la clairance de l'ICG. La plage normale est de 18 % à 25 % par minute avec une valeur < 15 %/min catégoriquement anormale.

Saturation en O2 des tissus musculaires : Saturation en O2 des tissus musculaires (StO2). Une diminution de cette variable à <70 % suggère une hypoperfusion tissulaire profonde.

Évaluation de l'hypoxie tissulaire : Il existe deux variables cliniquement calculables qui ont été proposées comme représentant étroitement l'hypoxie tissulaire : le rapport de différence entre le contenu veineux-artériel en CO2 (Cv-aCO2) et le contenu artério-veineux en O2 (Da-vO2) (Cv-aCO2/Da -vO2) et le rapport lactate/pyruvate (L/P) . Les deux rapports sont une expression du métabolisme anaérobie au niveau cellulaire et peuvent donc être liés à l'hypoxie. Pour ce projet de recherche, ces variables ont été prises en compte pour déterminer la présence et la résolution de l'hypoxie tissulaire.

• Rapport Cv-aCO2/Da-vO2 : Ce rapport pourrait être utile comme substitut du quotient respiratoire. Un rapport ≥ 1,4 pourrait identifier la génération anaérobie de CO2. Un rapport Cv-aCO2/Da-vO2 élevé dans le cadre d'une hyperlactatémie peut favoriser le métabolisme anaérobie comme source possible de lactate, tandis qu'un rapport Cv-aCO2/Da-vO2 normal suggère que l'accumulation de lactate est due à des causes non liées à l'hypoperfusion .
• Rapport L/P : Dans des conditions anaérobies, le pyruvate est transformé en lactate et ainsi le rapport L/P augmente à ≥ 18. Le rapport L/P est considéré comme l'un des indices les plus fiables d'hypoxie chez les patients gravement malades.

MÉTHODOLOGIE Une étude contrôlée randomisée de groupes parallèles a été conçue : groupe A avec une stratégie de réanimation liquidienne ciblée par CRT et groupe B avec une stratégie ciblée par le lactate.

Cette étude prospective sera réalisée à l'Hôpital de l'Université Pontificale Catholique et à l'Hôpital Public du Sud de Santiago, Chili.

L'étude a été approuvée par le comité d'examen institutionnel des deux centres. Un consentement éclairé signé sera demandé au plus proche parent de tous les patients éligibles et confirmé par les patients lorsque cela sera possible.

La période d'intervention de l'étude sera de 6 heures I. Randomisation Une séquence de randomisation avec une allocation de 1:1 sera générée par un programme informatique. L'affectation au groupe d'étude sera effectuée au moyen de blocs permutés aléatoires de huit. L'assignation secrète sera maintenue au moyen d'une randomisation centrale.

Les provocations liquidiennes (500 ml de lactate de Ringer administrés à des intervalles de 30 min) sont répétées jusqu'à ce que la cible de perfusion soit normalisée, ou que la réactivité liquidienne devienne négative, ou qu'une limite de sécurité d'une augmentation de la pression veineuse centrale (PVC) ≥ 5 mmHg après un bolus liquidien est atteint. L'objectif de perfusion dans le groupe A est un CRT normal ≤3 sec. L'objectif de perfusion dans le groupe B est un lactate artériel ≤ 2 mmol/l ou une diminution >20% toutes les 2h.

Le CRT sera évalué toutes les 30 minutes et le lactate toutes les 2 heures pendant la période d'intervention de l'étude de 6h, après quoi le traitement est libéralisé pour les médecins traitants.

Si la réanimation liquidienne est arrêtée parce que l'objectif de perfusion est normalisé, l'heure est enregistrée et le patient est soumis au protocole d'évaluation spécifique lié à la recherche et suivi jusqu'à la sortie de l'hôpital.

II. Algorithme général de prise en charge Outre la prise en charge agressive de la source de sepsis, tous les patients seront traités selon notre algorithme local visant à la stabilisation macrohémodynamique et à l'amélioration de l'hypoperfusion. L'algorithme a été décrit ailleurs. Les co-interventions seront enregistrées et prises en compte dans l'analyse statistique.

III. Évaluations spécifiques liées à la recherche Pour les besoins de ce protocole de recherche, plusieurs variables seront périodiquement mesurées ou calculées comme suit : au départ, à 2h, à 6h et à 24h.

1. Variables macrohémodynamiques telles que pression artérielle moyenne, M, fréquence cardiaque, dose de noradrénaline, CVP, prédicteurs dynamiques.
2. Surveillance continue du débit cardiaque (CO) : elle sera effectuée avec une évaluation non invasive du contour du pouls du CO acquise avec ce projet (appareil PiCCO).
3. Variables de perfusion métabolique telles que le lactate artériel, ScvO2 et P(cva)CO2.
4. Évaluation de la perfusion périphérique : CRT et score de marbrure
5. Microcirculation sublinguale : elle sera évaluée avec l'appareil à champ noir latéral (SDF). À chaque évaluation, au moins cinq images vidéo de 10 à 20 secondes seront enregistrées. L'analyse sera effectuée à l'œil nu selon les recommandations récentes. À partir de l'analyse d'image, les variables suivantes seront calculées (i) proportion de vaisseaux perfusés ; (ii) indice de flux microcirculatoire (MFI); Tous ces indices seront calculés séparément pour les petits (<20 microm de diamètre) et les gros vaisseaux (> 20 microm de diamètre) .
6. Débit sanguin hépatique : un clip de doigt ICG doit être fixé chez chaque patient, puis connecté à un moniteur de fonction hépatique (LiMON ; Pulsion Medical Systems, Munich, Allemagne). Une dose de 0,25 mg/kg d'ICG (LiMon Pulsion Medical Systems, Allemagne) sera injectée par un cathéter veineux central.
7. Spectroscopie proche infrarouge (NIRS) : la StO2 sera mesurée par un spectromètre tissulaire (InSpectra Model 325 ; Hutchinson Tc, Mn, USA). Une sonde NIRS sera placée sur la peau de l'éminence thénar
8. Rapport Ccv-aCO2/Da-vO2 : Ce rapport sera calculé après prise des gaz du sang artériel et veineux central avec la formule de Douglas.
9. Rapport L/P : ce rapport sera évalué à 0, 6 et 24 h pendant la période d'étude, au départ et à l'arrêt de la réanimation liquidienne. Des échantillons de sang artériel pour le pyruvate seront prélevés et traités dans notre laboratoire avant 3h selon la méthode décrite par De Backer et al , y compris la déprotéinisation immédiate de l'échantillon et l'analyse par dosage fluorométrique enzymatique (Sigma-Aldrich, USA)
10. Évaluation séquentielle des défaillances d'organes (SOFA) au départ, 24, 48 et à 72h . Enfin, tous les patients seront suivis jusqu'à leur sortie de l'hôpital, et toutes les données, y compris les aspects démographiques, les sources et la prise en charge du sepsis, les biomarqueurs inflammatoires, les scores de gravité et les principaux résultats seront enregistrées.

ANALYSE STATISTIQUE Calcul de la taille de l'échantillon : le calcul simple de la taille était basé sur quelques petites études cliniques. Dans une étude récente, une stratégie de réanimation guidée par perfusion périphérique offrait des avantages importants en termes d'administration de liquide à 6 heures (4227 ± 1081 ml vs 6069 ± 1715 ml) et de dysfonctionnement des organes, par rapport à la thérapie liquidienne standard. En conséquence, une différence de 1600 ml dans l'administration totale moyenne de liquide sur 24 h entre le groupe expérimental CRT et le groupe lactate conventionnel a été considérée comme le seuil critique pour le test d'hypothèse. S'il n'y a vraiment pas de différence entre le traitement standard et expérimental, alors 46 patients sont nécessaires (23 patients par bras) pour être sûrs à 90% que la limite inférieure d'un intervalle de confiance bilatéral sera supérieure à la limite de -1600 mL à un niveau alpha de 0,05. Analyse statistique Une analyse en intention de traiter sera effectuée afin de minimiser les biais.

Les analyses seront effectuées comme suit : Objectif spécifique n° 1 : entre les groupes d'étude, la quantité de fluides administrée à la fin de la réanimation liquidienne et à 6, 24, 48 et 72 h sera comparée exclusivement à chaque instant avec le test t , et en utilisant globalement ANOVA. L'équilibre hydrique total sur 24 h sera comparé à l'aide du test t. Objectif spécifique #2, l'état de la normalisation de la perfusion périphérique sera évalué de manière catégorique (normal/anormal) avec le chi carré à des moments précis (à la fin de la réanimation liquidienne, 6 et 24h), et avec des moyens de Score SOFA à chaque point de temps jusqu'à 72h en utilisant le test t ou le test de somme des rangs de Wilcoxon, le cas échéant. Une comparaison totale par ANOVA sera également effectuée. Dans la même ligne, le changement relatif de SOFA entre les points temporels (avec la valeur de base comme référence) et entre les groupes d'étude sera évalué avec une analyse des proportions, en utilisant la distribution binomiale. Objectif spécifique n° 3 : la comparaison de l'amélioration des marqueurs d'hypoperfusion tissulaire et d'hypoxie entre les groupes d'étude sera principalement évaluée de manière catégorique en utilisant le chi carré à différents moments, puisque ces marqueurs sont qualitativement attribués à un statut dichotomique normal/anormal. Pour certains d'entre eux (ICG, StO2) en tant que variables continues, le test t ou le test de somme des rangs de Wilcoxon seront utilisés à des moments précis (à la fin de la réanimation liquidienne, 6, 24h), et l'ANOVA pour une analyse globale. Objectif spécifique #4 : Pour cet objectif, les données regroupées de tous les patients étudiés seront utilisées. Les corrélations de Pearson entre des variables d'hypoperfusion sélectionnées (ScvO2, P(cv-a)CO2 et CRT) avec des marqueurs d'hypoperfusion/hypoxie tissulaire seront explorées à différents moments.

Tous les calculs statistiques seront effectués à l'aide du logiciel statistique Stata, version 14 (College Station, TX). Une valeur de probabilité (p-value) inférieure à 0,05 sera considérée