Perifer perfusjon versus laktatmålrettet væskegjenoppliving i septisk sjokk

GENERELT MÅL Å demonstrere at en CRT-målrettet FR er assosiert med mindre positive væskebalanser, organdysfunksjoner og lignende forbedring av markører for vevshypperfusjon og hypoksi, sammenlignet med en laktatmålrettet FR.

SPESIFIKKE MÅL

1. For å bestemme om normalisering av CRT er assosiert med mindre væskegjenoppliving og positive 24-timers væskebalanser sammenlignet med laktatmålrettet gjenopplivning.
2. For å avgjøre om normalisering av CRT er assosiert med mindre organdysfunksjoner sammenlignet med laktatmålrettet gjenopplivning.
3. For å avgjøre om CRT-målrettet gjenoppliving sammenlignet med laktatmålrettet gjenoppliving fører til lignende forbedring i markører for vevhypoperfusjon eller hypoksi ved slutten av væskegjenoppliving
4. For å bestemme om normaliteten til alle de valgte hypoperfusjonsvariablene (sentral venøs oksygenmetning (ScvO2), sentral venøs til arteriell karbondioksidtrykkforskjell (P(cv-a)CO2) og CRT) på forskjellige tidspunkter hos pasienter med septisk sjokk kan forutsi fravær av vevhypoperfusjon og hypoksi.

For dette forskningsprosjektet ble flere variabler for vevshypoperfusjon som kun kan vurderes ved hjelp av spesielle perfusjonsovervåkingsteknikker inkludert.

Sublingual mikrosirkulasjonsvurdering: Sublinguale mikrosirkulatoriske endringer er godt beskrevet hos pasienter med septisk sjokk. Funksjonell kapillærtetthet og mikrovaskulær blodstrøm reduseres, mens heterogeniteten er markant forbedret. Disse endringene har vist seg å være prognostiske, med en rask forbedring av overlevende, men en progressiv nedgang i ikke-overlevende. En mikrosirkulatorisk strømningsindeks (MFI) ≤ 2,5 og en andel av perfuserte kar (PPV) < 80 % vil betraktes som en kategori av mikrosirkulatorisk hypoperfusjon. Leverblodstrøm: Plasma forsvinningshastighet (PDR) av indocyaningrønt (ICG), med en ikke- invasiv transkutan vurdering av ICG-clearance. Normalområdet er 18 % til 25 % per minutt med en verdi < 15 %/min kategorisk unormalt.

Muskelvev O2-metning: Muskelvev O2-metning (StO2). En reduksjon i denne variabelen til <70 % antyder dyp vevshypoperfusjon.

Vurdering av vevshypoksi: Det er to klinisk kalkulerbare variabler som er foreslått som tett representerende vevshypoksi: forskjellsforholdet mellom venøs-arteriell CO2 (Cv-aCO2) og arterielt-venøs O2-innhold (Da-vO2) (Cv-aCO2/Da). -vO2) og laktat/pyruvat (L/P)-forholdet. Begge forhold er et uttrykk for anaerob metabolisme på cellenivå og kan dermed knyttes til hypoksi. For dette forskningsprosjektet ble disse variablene vurdert for å fastslå tilstedeværelsen og oppløsningen av vevshypoksi.

• Cv-aCO2/Da-vO2-forhold: Dette forholdet kan være nyttig som et surrogat av respirasjonskvotienten. Et forhold ≥ 1,4 kan identifisere anaerob CO2-generering. Et høyt Cv-aCO2/Da-vO2-forhold ved hyperlaktatemi kan favorisere anaerob metabolisme som mulig kilde til laktat, mens et normalt Cv-aCO2/Da-vO2-forhold antyder at laktatakkumulering skyldes ikke-hypoperfusjonsrelaterte årsaker .
• L/P-forhold: Under anaerobe forhold omdannes pyruvat til laktat og dermed øker L/P-forholdet til ≥ 18. L/P-forholdet anses å være en av de mest pålitelige indeksene for hypoksi hos kritisk syke pasienter.

METODOLOGI En randomisert kontrollert studie av parallelle grupper ble designet: Gruppe A med en CRT-målrettet væskegjenopplivingsstrategi og gruppe B med en laktat-målrettet.

Denne prospektive studien vil bli utført ved sykehuset ved det pavelige katolske universitetet og ved det offentlige sykehuset sør i Santiago, Chile.

Studien ble godkjent av Institutional Review Board for begge sentrene. Et signert informert samtykke vil bli bedt om til pårørende til alle kvalifiserte pasienter, og bekreftet av pasientene når det er mulig.

Studiens intervensjonsperiode vil være på 6 timer I. Randomisering En randomiseringssekvens med en allokering på 1:1 vil bli generert av et dataprogram. Studiegruppeoppgave vil bli utført ved hjelp av randomiserte permuterte blokker på åtte. Tildelingsskjuling vil bli opprettholdt ved sentral randomisering.

Væskeutfordringer (500 ml av Ringers laktat administrert med 30 minutters intervaller) gjentas til perfusjonsmålet er normalisert, eller væskeresponsen blir negativ, eller en sikkerhetsgrense for en økning i sentralt venetrykk (CVP) ≥ 5 mmHg etter en væskebolus er nådd. Perfusjonsmålet i gruppe A er en normal CRT ≤3 sek. Perfusjonsmålet i gruppe B er et arterielt laktat ≤ 2 mmol/l eller en reduksjon >20 % hver 2. time.

CRT vil bli vurdert hvert 30. minutt og laktat hver 2. time i løpet av intervensjonsperioden på 6 timer, hvoretter behandlingen liberaliseres for behandlende leger.

Hvis væskegjenoppliving stoppes fordi perfusjonsmålet er normalisert, registreres tiden, og pasienten utsettes for den spesifikke forskningsrelaterte vurderingsprotokollen og følges frem til sykehusutskrivning.

II. Generell behandlingsalgoritme Foruten sepsiskilde aggressiv behandling, vil alle pasienter bli behandlet i henhold til vår lokale algoritme rettet mot makrohemodynamisk stabilisering og forbedring av hypoperfusjon. Algoritmen er beskrevet andre steder. Samintervensjoner vil bli registrert og vurdert i statistisk analyse.

III. Spesifikke forskningsrelaterte vurderinger For formålet med denne forskningsprotokollen vil flere variabler periodisk måles eller beregnes som følger: ved baseline, ved 2 timer, ved 6 timer og ved 24 timer.

1. Makrohemodynamiske variabler som gjennomsnittlig arterielt trykk, M, hjertefrekvens, noradrenalindose, CVP, dynamiske prediktorer.
2. Kontinuerlig cardiac output (CO)-overvåking: dette vil bli utført med ikke-invasiv puls-kontur CO-vurdering innhentet med dette prosjektet (PiCCO-enhet).
3. Metabolske perfusjonsvariabler som arteriell laktat, ScvO2 og P(cva)CO2.
4. Perifer perfusjonsvurdering: CRT og flekkerskåre
5. Sublingual mikrosirkulasjon: Det vil bli vurdert med side dark field (SDF) enheten. Ved hver vurdering vil det bli tatt opp minst fem 10-20 sek videobilder. Analysen vil bli utført med øyet etter nylige anbefalinger. Fra bildeanalyse vil følgende variabler bli beregnet (i) andel av perfuserte kar; (ii) mikrosirkulasjonsstrømningsindeks (MFI); Alle disse indeksene vil bli beregnet separat for små (<20 mikrom diameter) og store kar (> 20 mikrom diameter).
6. Leverblodstrøm: En ICG-fingerbrønn festes i hver pasient og kobles deretter til en leverfunksjonsmonitor (LiMON; Pulsion Medical Systems, München, Tyskland). En dose på 0,25 mg/kg ICG (LiMon Pulsion Medical Systems, Tyskland) vil bli injisert gjennom et sentralt venekateter.
7. Nær infrarød spektroskopi (NIRS): StO2 vil bli målt med et vevsspektrometer (InSpectra Model 325; Hutchinson Tc, Mn, USA). En NIRS-sonde vil bli plassert på huden til den neste eminensen
8. Ccv-aCO2/Da-vO2-forhold: Dette forholdet vil bli beregnet etter inntak av arterielle og sentrale venøse blodgasser med Douglas-formelen.
9. L/P-forhold: Dette forholdet vil bli vurdert ved 0, 6 og 24 timer i løpet av studieperioden, ved baseline og når væskegjenoppliving stoppes. Arterielle blodprøver for pyruvat vil bli tatt og behandlet i vårt laboratorium før 3 timer i henhold til metoden beskrevet av De Backer et al., inkludert umiddelbar deproteinisering av prøven og analyse ved enzymatisk fluorometrisk-assay (Sigma-Aldrich, USA)
10. Sekvensiell organsviktvurdering (SOFA) ved baseline, 24, 48 og 72 timer. Til slutt vil alle pasienter bli fulgt frem til utskrivning fra sykehus, og alle data inkludert demografiske aspekter, sepsiskilder og behandling, inflammatoriske biomarkører, og alvorlighetsgrad og store utfall vil bli registrert.

STATISTISK ANALYSE Prøvestørrelsesberegning: Den enkle størrelsesberegningen var basert på noen små kliniske studier. I en nylig studie ga en gjenopplivingsstrategi styrt av perifer perfusjon viktige fordeler når det gjelder væskeadministrasjon etter 6 timer (4227 ± 1081 ml vs 6069 ± 1715 ml) og organdysfunksjon sammenlignet med standard væskebehandling. Som følge av dette ble en forskjell på 1600 ml i gjennomsnittlig 24-timers total væskeadministrasjon mellom den eksperimentelle CRT-gruppen og den konvensjonelle laktatgruppen ansett for å være den kritiske terskelen for hypotesetesting. Hvis det virkelig ikke er noen forskjell mellom standard og eksperimentell behandling, kreves det 46 pasienter (23 pasienter per arm) for å være 90 % sikre på at den nedre grensen for et tosidig konfidensintervall vil være over grensen på -1600 ml ved et alfanivå på 0,05. Statistisk analyse Intensjon om å behandle analyse vil bli utført for å minimere skjevhet.

Analyser vil bli utført som følger: Spesifikt mål nr. 1: mellom studiegruppene vil mengden av væske som administreres ved slutten av væskegjenoppliving, og ved 6, 24, 48 og 72 timer, bli sammenlignet utelukkende på hvert tidspunkt med t-test , og omfattende bruk av ANOVA. Total 24-timers væskebalanse vil bli sammenlignet med t-test. Spesifikt mål nr. 2, status for perifer perfusjonsnormalisering vil bli vurdert på en kategorisk måte (normal/unormal) med kjikvadrat på spesifikke tidspunkter (ved slutten av væskegjenoppliving, 6 og 24 timer), og ved hjelp av SOFA-poengsum på hvert tidspunkt opptil 72 timer ved å bruke t-test eller Wilcoxon rangsumtest hvis det er aktuelt. En total sammenligning med ANOVA vil også bli utført. På samme linje vil den relative endringen av SOFA mellom tidspunkter (med baseline-verdi som referanse) og mellom studiegrupper vurderes med analyse av proporsjoner, ved bruk av binomialfordelingen. Spesifikt mål nr. 3: sammenligning av forbedring på markører for vevhypoperfusjon og hypoksi mellom studiegrupper vil hovedsakelig bli vurdert på en kategorisk måte ved bruk av kjikvadrat på forskjellige tidspunkter, siden disse markørene kvalitativt tilskrives en dikotomisk normal/unormal status. For noen av dem (ICG, StO2) som kontinuerlige variabler, vil t-test eller Wilcoxon rangsumtest bli brukt på spesifikke tidspunkter (ved slutten av væskeresuscitering, 6, 24 timer), og ANOVA for en global analyse. Spesifikt mål nr. 4: For dette målet vil sammenslåtte data fra alle de studerte pasientene bli brukt. Pearson-korrelasjoner mellom utvalgte hypoperfusjonsvariabler (ScvO2, P(cv-a)CO2 og CRT) med markører for vevshypoperfusjon/hypoksi vil bli utforsket på forskjellige tidspunkter.

Alle statistiske beregninger vil bli utført med Stata Statistical Software, versjon 14 (College Station, TX). En sannsynlighetsverdi (p-verdi) på mindre enn 0,05 vil bli vurdert