Periphere Perfusion vs. Laktat-gezielte Flüssigkeitsreanimation bei septischem Schock

ALLGEMEINES ZIEL Aufzeigen, dass eine auf CRT ausgerichtete FR im Vergleich zu einer auf Laktat ausgerichteten FR mit weniger positiven Flüssigkeitsbilanzen, Organdysfunktionen und einer ähnlichen Verbesserung von Markern für Gewebehypoperfusion und Hypoxie verbunden ist.

BESTIMMTE ZIELE

1. Um zu bestimmen, ob die Normalisierung der CRT im Vergleich zu einer auf Laktat ausgerichteten Reanimation mit einer geringeren Flüssigkeitsreanimation und positiven 24-Stunden-Flüssigkeitsbilanzen verbunden ist.
2. Um zu bestimmen, ob die Normalisierung der CRT im Vergleich zu einer laktatgerichteten Reanimation mit weniger Organfunktionsstörungen einhergeht.
3. Bestimmung, ob eine CRT-gezielte Reanimation im Vergleich zu einer Laktat-gezielten Reanimation zu einer ähnlichen Verbesserung der Marker für Gewebehypoperfusion oder Hypoxie am Ende der Flüssigkeitsreanimation führt
4. Um zu bestimmen, ob alle ausgewählten Hypoperfusionsvariablen (zentralvenöse Sauerstoffsättigung (ScvO2), zentralvenöser zu arterieller Kohlendioxiddruckunterschied (P(cv-a)CO2) und CRT) zu verschiedenen Zeitpunkten bei Patienten mit septischem Schock normal sind sagen das Fehlen von Gewebehypoperfusion und Hypoxie voraus.

Für dieses Forschungsprojekt wurden mehrere Variablen der Gewebehypoperfusion eingeschlossen, die nur durch spezielle Perfusionsüberwachungstechniken beurteilt werden können.

Beurteilung der sublingualen Mikrozirkulation: Veränderungen der sublingualen Mikrozirkulation wurden bei Patienten mit septischem Schock gut beschrieben. Die funktionelle Kapillardichte und der mikrovaskuläre Blutfluss werden verringert, während die Heterogenität deutlich erhöht wird. Diese Veränderungen haben sich als prognostisch erwiesen, mit einer schnellen Verbesserung bei den Überlebenden, aber einem fortschreitenden Rückgang bei den Nichtüberlebenden. Ein Mikrozirkulationsflussindex (MFI) ≤ 2,5 und ein Anteil perfundierter Gefäße (PPV) < 80 % gelten als kategorisch für eine mikrozirkulatorische Hypoperfusion. invasive transkutane Beurteilung der ICG-Clearance. Der Normalbereich liegt bei 18 % bis 25 % pro Minute, wobei ein Wert < 15 %/min kategorisch anormal ist.

O2-Sättigung des Muskelgewebes: O2-Sättigung des Muskelgewebes (StO2). Eine Abnahme dieser Variablen auf < 70 % deutet auf eine ausgeprägte Minderdurchblutung des Gewebes hin.

Bewertung der Gewebehypoxie: Es gibt zwei klinisch berechenbare Variablen, die vorgeschlagen wurden, um eine Gewebehypoxie nahe zu repräsentieren: das Differenzverhältnis des venös-arteriellen CO2 (Cv- aCO2) zum arteriell-venösen O2-Gehalt (Da-vO2) (Cv- aCO2/Da -vO2) und das Verhältnis Laktat/Pyruvat (L/P) . Beide Verhältnisse sind Ausdruck des anaeroben Stoffwechsels auf zellulärer Ebene und können daher mit Hypoxie in Verbindung gebracht werden. Für dieses Forschungsprojekt wurden diese Variablen berücksichtigt, um das Vorhandensein und die Auflösung von Gewebehypoxie festzustellen.

• Cv-aCO2/Da-vO2-Verhältnis: Dieses Verhältnis könnte als Ersatz für den respiratorischen Quotienten nützlich sein. Ein Verhältnis ≥ 1,4 könnte eine anaerobe CO2-Erzeugung identifizieren. Ein hohes Cv-aCO2/Da-vO2-Verhältnis bei Hyperlaktatämie kann den anaeroben Metabolismus als mögliche Laktatquelle begünstigen, während ein normales Cv-aCO2/Da-vO2-Verhältnis darauf hindeutet, dass die Laktatakkumulation auf nicht hypoperfusionsbedingte Ursachen zurückzuführen ist .
• L/P-Verhältnis: Unter anaeroben Bedingungen wird Pyruvat in Laktat umgewandelt und somit steigt das L/P-Verhältnis auf ≥ 18. Das L/P-Verhältnis gilt als einer der zuverlässigsten Indizes für Hypoxie bei kritisch kranken Patienten.

METHODIK Es wurde eine randomisierte, kontrollierte Studie mit parallelen Gruppen konzipiert: Gruppe A mit einer CRT-gerichteten Flüssigkeitsreanimationsstrategie und Gruppe B mit einer Laktat-gerichteten Strategie.

Diese prospektive Studie wird am Krankenhaus der Päpstlichen Katholischen Universität und am öffentlichen Krankenhaus im Süden von Santiago, Chile, durchgeführt.

Die Studie wurde vom Institutional Review Board beider Zentren genehmigt. Eine unterschriebene Einverständniserklärung wird von den nächsten Angehörigen aller in Frage kommenden Patienten verlangt und von den Patienten, wenn möglich, bestätigt.

Die Studieninterventionsdauer beträgt 6 Stunden I. Randomisierung Eine Randomisierungssequenz mit einer Zuordnung von 1:1 wird durch ein Computerprogramm generiert. Die Zuordnung zu den Studiengruppen erfolgt durch randomisierte permutierte Achterblöcke. Die Verschleierung der Zuordnung wird durch zentrale Randomisierung aufrechterhalten.

Flüssigkeitsprovokationen (500 ml Ringer-Laktat verabreicht in 30-Minuten-Intervallen) werden wiederholt, bis sich das Perfusionsziel normalisiert hat oder die Flüssigkeitsreaktivität negativ wird oder eine Sicherheitsgrenze eines Anstiegs des zentralvenösen Drucks (CVP) ≥ 5 mmHg nach einem Flüssigkeitsbolus erreicht wird ist erreicht. Das Perfusionsziel in Gruppe A ist eine normale CRT ≤3 Sek. Das Perfusionsziel in Gruppe B ist ein arterielles Laktat ≤ 2 mmol/l oder eine Abnahme > 20 % alle 2 h.

CRT wird alle 30 Minuten und Laktat alle 2 Stunden während des 6-stündigen Interventionszeitraums der Studie beurteilt, wonach die Behandlung für behandelnde Ärzte liberalisiert wird.

Wenn die Flüssigkeitsreanimation wegen Normalisierung des Perfusionsziels gestoppt wird, wird die Zeit registriert und der Patient dem spezifischen forschungsbezogenen Bewertungsprotokoll unterzogen und bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus weiterverfolgt.

II. Allgemeiner Behandlungsalgorithmus Neben dem aggressiven Management der Sepsisquelle werden alle Patienten gemäß unserem lokalen Algorithmus behandelt, der auf die makrohämodynamische Stabilisierung und Verbesserung der Hypoperfusion abzielt. Der Algorithmus wurde an anderer Stelle beschrieben. Co-Interventionen werden registriert und in der statistischen Auswertung berücksichtigt.

III. Spezifische forschungsbezogene Bewertungen Für die Zwecke dieses Forschungsprotokolls werden mehrere Variablen wie folgt regelmäßig gemessen oder berechnet: zu Studienbeginn, um 2 Uhr, um 6 Uhr und um 24 Uhr.

1. Makrohämodynamische Variablen wie mittlerer arterieller Druck, M, Herzfrequenz, Noradrenalin-Dosis, ZVD, dynamische Prädiktoren.
2. Kontinuierliche Überwachung des Herzzeitvolumens (CO): Dies wird mit einer nicht-invasiven Pulskontur-CO-Beurteilung durchgeführt, die mit diesem Projekt erworben wurde (PiCCO-Gerät).
3. Metabolische Durchblutungsvariablen wie arterielles Laktat, ScvO2 und P(cva)CO2.
4. Beurteilung der peripheren Durchblutung: CRT- und Mottling-Score
5. Sublinguale Mikrozirkulation: Sie wird mit dem seitlichen Dunkelfeld (SDF)-Gerät beurteilt. Bei jeder Bewertung werden mindestens fünf 10-20 Sekunden lange Videobilder aufgezeichnet. Die Analyse wird anhand aktueller Empfehlungen per Augenschein durchgeführt . Aus der Bildanalyse werden die folgenden Variablen berechnet (i) Anteil perfundierter Gefäße; (ii) Mikrozirkulationsflussindex (MFI); Alle diese Indizes werden für kleine (< 20 Mikrometer Durchmesser) und große Gefäße (> 20 Mikrometer Durchmesser) separat berechnet.
6. Leberdurchblutung: Bei jedem Patienten wird ein ICG-Fingerclip fixiert und dann an einen Leberfunktionsmonitor (LiMON; Pulsion Medical Systems, München, Deutschland) angeschlossen. Eine Dosis von 0,25 mg/kg ICG (LiMon Pulsion Medical Systems, Deutschland) wird über einen zentralen Venenkatheter injiziert.
7. Nahinfrarotspektroskopie (NIRS): StO2 wird mit einem Gewebespektrometer (InSpectra Model 325; Hutchinson Tc, Mn, USA) gemessen. Eine NIRS-Sonde wird auf der Haut des Daumenballens platziert
8. Ccv-aCO2/Da-vO2-Verhältnis: Dieses Verhältnis wird nach der Abnahme von arteriellen und zentralvenösen Blutgasen mit der Douglas-Formel berechnet.
9. L/P-Verhältnis: Dieses Verhältnis wird nach 0, 6 und 24 Stunden während des Studienzeitraums, zu Studienbeginn und nach Beendigung der Flüssigkeitsreanimation bewertet. Arterielle Blutproben für Pyruvat werden in unserem Labor vor 3 Stunden gemäß der von De Backer et al. beschriebenen Methode entnommen und verarbeitet, einschließlich sofortiger Deproteinisierung der Probe und Analyse durch enzymatischen fluorometrischen Assay (Sigma-Aldrich, USA).
10. Sequentielle Beurteilung des Organversagens (SOFA) zu Studienbeginn, 24, 48 und 72 h. Schließlich werden alle Patienten bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus nachbeobachtet, und alle Daten, einschließlich demografischer Aspekte, Sepsisquellen und -management, entzündlicher Biomarker, Schweregrad-Scores und wichtiger Ergebnisse, werden registriert.

STATISTISCHE ANALYSE Berechnung der Stichprobengröße: Die einfache Größenberechnung basierte auf einigen kleinen klinischen Studien. In einer kürzlich durchgeführten Studie bot eine durch periphere Perfusion gesteuerte Reanimationsstrategie im Vergleich zur Standard-Flüssigkeitstherapie wichtige Vorteile in Bezug auf die Flüssigkeitszufuhr nach 6 Stunden (4227 ± 1081 ml gegenüber 6069 ± 1715 ml) und Organfunktionsstörungen. Folglich wurde ein Unterschied von 1600 ml in der mittleren 24-Stunden-Gesamtflüssigkeitszufuhr zwischen der experimentellen CRT-Gruppe und der konventionellen Laktatgruppe als kritischer Schwellenwert für das Testen von Hypothesen angesehen. Wenn es wirklich keinen Unterschied zwischen der Standard- und der experimentellen Behandlung gibt, müssen 46 Patienten (23 Patienten pro Arm) zu 90 % sicher sein, dass die untere Grenze eines zweiseitigen Konfidenzintervalls bei über der Grenze von -1600 ml liegt ein Alpha-Niveau von 0,05. Statistische Analyse Es wird eine Intention-to-treat-Analyse durchgeführt, um Verzerrungen zu minimieren.

Die Analysen werden wie folgt durchgeführt: Spezifisches Ziel Nr. 1: Zwischen den Studiengruppen wird die am Ende der Flüssigkeitswiederbelebung und nach 6, 24, 48 und 72 Stunden verabreichte Flüssigkeitsmenge ausschließlich zu jedem Zeitpunkt mit dem t-Test verglichen , und umfassend mit ANOVA. Die gesamte 24-Stunden-Flüssigkeitsbilanz wird mit dem t-Test verglichen. Spezifisches Ziel Nr. 2, der Status der Normalisierung der peripheren Durchblutung wird kategorisch (normal/abnormal) mit Chi-Quadrat zu bestimmten Zeitpunkten (am Ende der Flüssigkeitsreanimation, 6 und 24 Stunden) und mit Mitteln von bewertet SOFA-Score zu jedem Zeitpunkt bis zu 72 Stunden unter Verwendung des t-Tests oder des Wilcoxon-Rangsummentests, falls zutreffend. Ein Gesamtvergleich unter Verwendung von ANOVA wird ebenfalls durchgeführt. In der gleichen Zeile wird die relative Änderung von SOFA zwischen Zeitpunkten (mit dem Ausgangswert als Referenz) und zwischen Studiengruppen mit einer Analyse der Anteile unter Verwendung der Binomialverteilung bewertet. Spezifisches Ziel Nr. 3: Der Vergleich der Verbesserung von Markern für Gewebehypoperfusion und Hypoxie zwischen Studiengruppen wird hauptsächlich auf kategoriale Weise unter Verwendung von Chi-Quadrat zu verschiedenen Zeitpunkten bewertet, da diesen Markern qualitativ ein dichotomischer normaler / abnormaler Status zugeordnet wird. Für einige von ihnen (ICG, StO2) als kontinuierliche Variablen werden t-Test oder Wilcoxon-Rangsummentest zu bestimmten Zeitpunkten (am Ende der Flüssigkeitsreanimation, 6, 24 h) und ANOVA für eine globale Analyse verwendet. Spezifisches Ziel Nr. 4: Für dieses Ziel werden gepoolte Daten aller untersuchten Patienten verwendet. Pearson-Korrelationen zwischen ausgewählten Hypoperfusionsvariablen (ScvO2, P(cv-a)CO2 und CRT) mit Markern für Gewebehypoperfusion/Hypoxie werden zu verschiedenen Zeitpunkten untersucht.

Alle statistischen Berechnungen werden mit Stata Statistical Software, Release 14 (College Station, TX) durchgeführt. Ein Wahrscheinlichkeitswert (p-Wert) von weniger als 0,05 wird berücksichtigt