Perifer perfusion versus laktatriktad vätskeåterupplivning i septisk chock

ALLMÄNT MÅL Att visa att en CRT-riktad FR är associerad med mindre positiva vätskebalanser, organdysfunktioner och liknande förbättring av markörer för vävnadshyperfusion och hypoxi, jämfört med en laktatriktad FR.

SÄRSKILDA MÅL

1. För att avgöra om normalisering av CRT är associerad med mindre vätskeupplivning och positiva 24-timmars vätskebalanser jämfört med laktatriktad återupplivning.
2. För att avgöra om normalisering av CRT är associerad med mindre organdysfunktioner jämfört med laktatriktad återupplivning.
3. För att avgöra om CRT-riktad återupplivning jämfört med laktatriktad återupplivning leder till liknande förbättring av markörer för vävnadshyperfusion eller hypoxi i slutet av vätskeupplivning
4. För att avgöra om normaliteten för alla valda hypoperfusionsvariabler (central venös syremättnad (ScvO2), central venös till arteriell koldioxidtryckskillnad (P(cv-a)CO2) och CRT) vid olika tidpunkter hos patienter med septisk chock kan förutsäga frånvaron av vävnadshyperfusion och hypoxi.

För detta forskningsprojekt inkluderades flera variabler för vävnadshyperfusion som endast kan bedömas med speciella perfusionsövervakningstekniker.

Sublingual mikrocirkulationsbedömning: Sublinguala mikrocirkulatoriska förändringar har beskrivits väl hos patienter med septisk chock. Funktionell kapillärdensitet och mikrovaskulärt blodflöde minskar, medan heterogeniteten är markant förstärkt. Dessa förändringar har visat sig vara prognostiska, med en snabb förbättring av överlevande men en progressiv minskning av icke-överlevande. Ett mikrocirkulationsflödesindex (MFI) ≤ 2,5 och en andel perfuserade kärl (PPV) < 80 % kommer att betraktas som kategoriska för mikrocirkulatorisk hypoperfusion. Leverblodflöde: Plasmaförsvinnandehastighet (PDR) av indocyaningrönt (ICG), med en icke- invasiv transkutan bedömning av ICG-clearance. Normalområdet är 18 % till 25 % per minut med ett värde < 15 %/min kategoriskt onormalt.

O2-mättnad i muskelvävnad: O2-mättnad i muskelvävnad (StO2). En minskning av denna variabel till <70 % tyder på djupgående vävnadshyperfusion.

Bedömning av vävnadshypoxi: Det finns två kliniskt beräkningsbara variabler som har föreslagits som nära representerande vävnadshypoxi: skillnadsförhållandet mellan venös-arteriell CO2 (Cv-aCO2) och arteriell-venös O2-halt (Da-vO2) (Cv-aCO2/Da) -vO2) och förhållandet laktat/pyruvat (L/P). Båda förhållandena är ett uttryck för anaerob metabolism på cellnivå och kan därmed kopplas till hypoxi. För detta forskningsprojekt ansågs dessa variabler fastställa förekomsten och upplösningen av vävnadshypoxi.

• Cv-aCO2/Da-vO2-förhållande: Detta förhållande kan vara användbart som ett surrogat av andningskvoten. Ett förhållande ≥ 1,4 skulle kunna identifiera anaerob CO2-generering. Ett högt Cv-aCO2/Da-vO2-förhållande vid hyperlaktatemi kan gynna anaerob metabolism som den möjliga källan till laktat, medan ett normalt Cv-aCO2/Da-vO2-förhållande antyder att laktatackumulering beror på icke-hypoperfusionsrelaterade orsaker .
• L/P-förhållande: Under anaeroba förhållanden omvandlas pyruvat till laktat och därmed ökar L/P-förhållandet till ≥ 18. L/P-förhållandet anses vara ett av de mest tillförlitliga indexen för hypoxi hos kritiskt sjuka patienter.

METOD En randomiserad kontrollerad studie av parallella grupper utformades: Grupp A med en CRT-riktad vätskeåterupplivningsstrategi och grupp B med en laktatriktad.

Denna prospektiva studie kommer att utföras på sjukhuset vid det påvliga katolska universitetet och vid det offentliga sjukhuset i södra Santiago, Chile.

Studien godkändes av den institutionella granskningsnämnden för båda centra. Ett undertecknat informerat samtycke kommer att begäras till de närmaste anhöriga till alla berättigade patienter, och bekräftas av patienterna när det är möjligt.

Studiens interventionsperiod kommer att vara 6 timmar I. Randomisering En randomiseringssekvens med en tilldelning på 1:1 kommer att genereras av ett datorprogram. Studiegruppsuppgifter kommer att utföras med hjälp av randomiserade permuterade block om åtta. Tilldelningsdöljande kommer att upprätthållas genom central randomisering.

Vätskepåverkan (500 ml Ringers laktat administrerat med 30 minuters intervall) upprepas tills perfusionsmålet är normaliserat, eller vätskeresponsen blir negativ, eller en säkerhetsgräns för en ökning av det centrala ventrycket (CVP) ≥ 5 mmHg efter en vätskebolus är nådd. Perfusionsmålet i grupp A är en normal CRT ≤3 sek. Perfusionsmålet i grupp B är ett arteriellt laktat ≤ 2 mmol/l eller en minskning >20 % varannan timme.

CRT kommer att bedömas var 30:e minut och laktat varannan timme under den 6 timmar långa studieinterventionsperioden, varefter behandlingen liberaliseras för behandlande läkare.

Om återupplivning av vätska avbryts för att perfusionsmålet är normaliserat, registreras tiden och patienten utsätts för det specifika forskningsrelaterade bedömningsprotokollet och följs fram till sjukhusutskrivning.

II. Allmän behandlingsalgoritm Förutom aggressiv behandling av sepsiskällor kommer alla patienter att behandlas enligt vår lokala algoritm som syftar till makrohemodynamisk stabilisering och förbättring av hypoperfusion. Algoritmen har beskrivits på annat håll. Saminterventioner kommer att registreras och beaktas i statistisk analys.

III. Specifika forskningsrelaterade bedömningar För syftet med detta forskningsprotokoll kommer flera variabler att periodiskt mätas eller beräknas enligt följande: vid baslinjen, vid 2 timmar, vid 6 timmar och vid 24 timmar.

1. Makrohemodynamiska variabler såsom medelartärtryck, M, hjärtfrekvens, noradrenalindos, CVP, dynamiska prediktorer.
2. Kontinuerlig övervakning av hjärtminutvolymen (CO): detta kommer att utföras med icke-invasiv pulskontur CO-bedömning som förvärvats med detta projekt (PiCCO-enhet).
3. Metaboliska perfusionsvariabler såsom arteriellt laktat, ScvO2 och P(cva)CO2.
4. Perifer perfusionsbedömning: CRT och fläckarpoäng
5. Sublingual mikrocirkulation: Den kommer att bedömas med enheten för sidomörkt fält (SDF). Vid varje bedömning kommer minst fem 10-20 sek videobilder att spelas in. Analysen kommer att utföras med ögat efter de senaste rekommendationerna. Från bildanalys kommer följande variabler att beräknas (i) andelen perfunderade kärl; (ii) mikrocirkulationsflödesindex (MFI); Alla dessa index kommer att beräknas separat för små (<20 mikrometer diameter) och stora kärl (> 20 mikrom diameter).
6. Leverblodflöde: En ICG-fingerklämma fixeras i varje patient och kopplas sedan till en leverfunktionsmonitor (LiMON; Pulsion Medical Systems, München, Tyskland). En dos på 0,25 mg/kg ICG (LiMon Pulsion Medical Systems, Tyskland) kommer att injiceras genom en central venkateter.
7. Nära infraröd spektroskopi (NIRS): StO2 kommer att mätas med en vävnadsspektrometer (InSpectra Model 325; Hutchinson Tc, Mn, USA). En NIRS-sond kommer att placeras på huden av den dåre eminensen
8. Ccv-aCO2/Da-vO2-förhållande: Detta förhållande kommer att beräknas efter intag av arteriella och centrala venösa blodgaser med Douglas-formeln.
9. L/P-förhållande: Detta förhållande kommer att bedömas vid 0, 6 och 24 timmar under studieperioden, vid baslinjen och när vätskeupplivning avbryts. Arteriella blodprover för pyruvat kommer att tas och behandlas i vårt laboratorium före 3 timmar enligt den metod som beskrivs av De Backer et al, inklusive omedelbar deproteinisering av provet och analys med enzymatisk fluorometrisk analys (Sigma-Aldrich, USA)
10. Sekventiell organsviktbedömning (SOFA) vid baslinjen, 24, 48 och vid 72 timmar. Slutligen kommer alla patienter att följas fram till utskrivningen från sjukhuset, och all data inklusive demografiska aspekter, sepsiskällor och hantering, inflammatoriska biomarkörer och svårighetspoäng och större resultat kommer att registreras.

STATISTISK ANALYS Beräkning av provstorlek: den enkla storleksberäkningen baserades på några små kliniska studier. I en nyligen genomförd studie erbjöd en återupplivningsstrategi styrd av perifer perfusion viktiga fördelar i form av vätskeadministrering efter 6 timmar (4227 ± 1081 ml vs 6069 ± 1715 ml) och organdysfunktion, jämfört med standardvätskebehandling. Följaktligen ansågs en skillnad på 1600 ml i genomsnittlig 24-timmars total vätskeadministrering mellan den experimentella CRT-gruppen och den konventionella laktatgruppen vara den kritiska tröskeln för hypotestestning. Om det verkligen inte finns någon skillnad mellan standardbehandling och experimentell behandling krävs 46 patienter (23 patienter per arm) för att vara 90 % säkra på att den nedre gränsen för ett dubbelsidigt konfidensintervall kommer att ligga över gränsen på -1600 ml vid en alfanivå på 0,05. Statistisk analys Intention to treat-analys kommer att utföras för att minimera bias.

Analyser kommer att utföras enligt följande: Specifikt mål #1: mellan studiegrupper kommer mängden vätskor som administreras i slutet av vätskeupplivning och vid 6, 24, 48 och 72 timmar att jämföras exklusivt vid varje tidpunkt med t-test , och omfattande användning av ANOVA. Total 24-timmars vätskebalans kommer att jämföras med t-test. Specifikt mål #2, status för perifer perfusionsnormalisering kommer att bedömas på ett kategoriskt sätt (normalt/onormalt) med chi-kvadrat vid specifika tidpunkter (vid slutet av vätskeåterupplivning, 6 och 24h), och med hjälp av SOFA-poäng vid varje tidpunkt upp till 72 timmar med t-test eller Wilcoxon ranksummetest om så är lämpligt. En total jämförelse med ANOVA kommer också att utföras. På samma rad kommer den relativa förändringen av SOFA mellan tidpunkter (med baslinjevärde som referens) och mellan studiegrupper att bedömas med analys av proportioner, med hjälp av binomialfördelningen. Specifikt mål #3: jämförelse av förbättring på markörer för vävnadshyperfusion och hypoxi mellan studiegrupper kommer huvudsakligen att bedömas på ett kategoriskt sätt med hjälp av chi-kvadrat vid olika tidpunkter, eftersom dessa markörer kvalitativt tillskrivs en dikotomisk normal/onormal status. För vissa av dem (ICG, StO2) som kontinuerliga variabler kommer t-test eller Wilcoxon ranksummetest att användas vid specifika tidpunkter (vid slutet av vätskeupplivning, 6, 24h), och ANOVA för en global analys. Specifikt mål #4: För detta mål kommer samlade data från alla studerade patienter att användas. Pearson-korrelationer mellan utvalda hypoperfusionsvariabler (ScvO2, P(cv-a)CO2 och CRT) med markörer för vävnadshyperfusion/hypoxi kommer att undersökas vid olika tidpunkter.

Alla statistiska beräkningar kommer att utföras med Stata Statistical Software, Release 14 (College Station, TX). Ett sannolikhetsvärde (p-värde) på mindre än 0,05 kommer att beaktas