Периферическая перфузия по сравнению с инфузионной реанимацией, нацеленной на лактат, при септическом шоке

ОБЩАЯ ЦЕЛЬ Продемонстрировать, что FR, нацеленный на CRT, связан с менее положительным балансом жидкости, дисфункцией органов и аналогичным улучшением маркеров тканевой гипоперфузии и гипоксии по сравнению с FR, нацеленным на лактат.

КОНКРЕТНЫЕ ЦЕЛИ

1. Определить, связана ли нормализация СРТ с меньшим объемом инфузионной терапии и положительным 24-часовым балансом жидкости по сравнению с реанимацией, нацеленной на лактат.
2. Определить, связана ли нормализация СРТ с меньшим количеством органных дисфункций по сравнению с реанимацией, нацеленной на лактат.
3. Определить, приводит ли реанимация, нацеленная на СРТ, по сравнению с реанимацией, нацеленной на лактат, к аналогичному улучшению маркеров тканевой гипоперфузии или гипоксии в конце инфузионной терапии.
4. Чтобы определить, являются ли нормальными все выбранные переменные гипоперфузии (центральное венозное насыщение кислородом (ScvO2), разница между центральным венозным и артериальным давлением углекислого газа (P(cv-a)CO2) и CRT) в разные моменты времени у пациентов с септическим шоком, можно предсказать отсутствие тканевой гипоперфузии и гипоксии.

В этот исследовательский проект были включены несколько переменных гипоперфузии тканей, которые можно оценить только с помощью специальных методов мониторинга перфузии.

Подъязычная оценка микроциркуляции: подъязычные изменения микроциркуляции хорошо описаны у пациентов с септическим шоком. Функциональная плотность капилляров и микрососудистый кровоток снижены, а гетерогенность заметно повышена. Было показано, что эти изменения имеют прогностическое значение с быстрым улучшением у выживших, но прогрессирующим снижением у невыживших. Индекс микроциркуляторного кровотока (MFI) ≤ 2,5 и доля перфузируемых сосудов (PPV) < 80% будут считаться признаками микроциркуляторной гипоперфузии. инвазивная чрескожная оценка клиренса ICG. Нормальный диапазон составляет от 18% до 25% в минуту, при этом значение < 15%/мин является категорически ненормальным.

Насыщение мышечной ткани O2: Насыщение мышечной ткани O2 (StO2). Снижение этой переменной до <70% свидетельствует о глубокой гипоперфузии тканей.

Оценка тканевой гипоксии: есть две клинически вычисляемые переменные, которые были предложены как близкие к тканевой гипоксии: венозно-артериальное содержание CO2 (Cva-aCO2) к артериально-венозному содержанию O2 (Da-vO2) разностное отношение (Cv-aCO2/Da -vO2) и соотношение лактат/пируват (L/P). Оба соотношения являются выражением анаэробного метаболизма на клеточном уровне и, таким образом, могут быть связаны с гипоксией. Для этого исследовательского проекта эти переменные рассматривались для установления наличия и устранения тканевой гипоксии.

• Соотношение Cv-aCO2/Da-vO2: Это соотношение может быть полезным в качестве заменителя дыхательного коэффициента. Соотношение ≥ 1,4 может указывать на анаэробное образование CO2. Высокое отношение Cv-aCO2/Da-vO2 при гиперлактатемии может способствовать анаэробному метаболизму как возможному источнику лактата, в то время как нормальное соотношение Cv-aCO2/Da-vO2 указывает на то, что накопление лактата обусловлено причинами, не связанными с гипоперфузией. .
• Соотношение L/P: в анаэробных условиях пируват превращается в лактат, и, таким образом, отношение L/P увеличивается до ≥ 18. Отношение L/P считается одним из наиболее достоверных показателей гипоксии у больных в критическом состоянии.

МЕТОДОЛОГИЯ Было разработано рандомизированное контролируемое исследование параллельных групп: группа А со стратегией инфузионной терапии, нацеленной на СРТ, и группа В со стратегией, нацеленной на лактат.

Это проспективное исследование будет проведено в больнице Папского католического университета и в государственной больнице юга Сантьяго, Чили.

Исследование было одобрено Институциональным наблюдательным советом обоих центров. Подписанное информированное согласие будет запрошено у ближайших родственников всех подходящих пациентов и подтверждено пациентами, когда это возможно.

Период вмешательства в исследовании составит 6 часов. I. Рандомизация Последовательность рандомизации с распределением 1:1 будет сгенерирована компьютерной программой. Распределение по исследовательским группам будет осуществляться с помощью рандомизированных переставленных блоков по восемь человек. Сокрытие распределения будет поддерживаться посредством централизованной рандомизации.

Водные провокации (500 мл раствора Рингера лактата, вводимого с 30-минутными интервалами) повторяют до тех пор, пока не нормализуется целевое значение перфузии, или реакция на введение жидкости не станет отрицательной, или до безопасного предела повышения центрального венозного давления (ЦВД) ≥ 5 мм рт.ст. после болюсного введения жидкости достигается. Целью перфузии в группе А является нормальный CRT ≤3 сек. Целью перфузии в группе В является артериальный лактат ≤ 2 ммоль/л или снижение >20% каждые 2 часа.

CRT будет оцениваться каждые 30 минут, а лактат - каждые 2 часа в течение 6-часового периода исследования, после чего лечение будет либерализовано для лечащих врачей.

Если инфузионная терапия остановлена ​​из-за нормализации целевого показателя перфузии, регистрируется время, и пациент подвергается определенному протоколу оценки, связанному с исследованием, и наблюдается до выписки из больницы.

II. Общий алгоритм лечения Помимо агрессивного лечения источника сепсиса, все пациенты будут лечиться в соответствии с разработанным нами локальным алгоритмом, направленным на стабилизацию макрогемодинамических показателей и устранение гипоперфузии. Алгоритм описан в другом месте. Совместные вмешательства будут зарегистрированы и учтены при статистическом анализе.

III. Конкретные оценки, связанные с исследованием. Для целей данного протокола исследования несколько переменных будут периодически измеряться или рассчитываться следующим образом: на исходном уровне, через 2 часа, через 6 часов и через 24 часа.

1. Макрогемодинамические переменные, такие как среднее артериальное давление, М, частота сердечных сокращений, доза норадреналина, ЦВД, динамические предикторы.
2. Непрерывный мониторинг сердечного выброса (CO): он будет выполняться с помощью неинвазивной оценки CO по контуру пульса, полученной в рамках этого проекта (устройство PiCCO).
3. Переменные метаболической перфузии, такие как артериальный лактат, ScvO2 и P(cva)CO2.
4. Оценка периферической перфузии: CRT и оценка пятнистости
5. Подъязычная микроциркуляция: будет оцениваться с помощью устройства бокового темного поля (SDF). При каждой оценке будет записано не менее пяти 10-20-секундных видеоизображений. Анализ будет проводиться на глаз в соответствии с последними рекомендациями. На основе анализа изображений будут рассчитаны следующие переменные (i) пропорция перфузируемых сосудов; (ii) индекс микроциркуляторного русла (MFI); Все эти индексы будут рассчитываться отдельно для мелких (диаметром <20 мкм) и крупных сосудов (диаметром >20 мкм).
6. Кровоток в печени: зажим для пальца ICG закрепляют у каждого пациента, а затем подключают к монитору функции печени (LiMON; Pulsion Medical Systems, Мюнхен, Германия). Доза 0,25 мг/кг ICG (LiMon Pulsion Medical Systems, Германия) будет вводиться через центральный венозный катетер.
7. Ближняя инфракрасная спектроскопия (NIRS): StO2 будет измеряться тканевым спектрометром (InSpectra Model 325; Hutchinson Tc, Mn, США). Зонд NIRS будет помещен на кожу возвышения тенара.
8. Соотношение Ccv-aCO2/Da-vO2: Это соотношение будет рассчитано после измерения газов артериальной и центральной венозной крови по формуле Дугласа.
9. Соотношение L/P: это соотношение будет оцениваться через 0, 6 и 24 часа в течение периода исследования, на исходном уровне и при прекращении инфузионной терапии. Образцы артериальной крови на пируват будут взяты и обработаны в нашей лаборатории до 3 часов в соответствии с методом, описанным De Backer et al., включая немедленную депротеинизацию образца и анализ с помощью ферментативного флуорометрического анализа (Sigma-Aldrich, США).
10. Последовательная оценка органной недостаточности (SOFA) исходно, через 24, 48 и 72 часа. Наконец, все пациенты будут находиться под наблюдением до выписки из больницы, и будут зарегистрированы все данные, включая демографические аспекты, источники и лечение сепсиса, воспалительные биомаркеры, а также показатели тяжести и основные исходы.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Расчет размера выборки: простой расчет размера был основан на некоторых небольших клинических исследованиях. В недавнем исследовании стратегия реанимации, управляемая периферической перфузией, показала важные преимущества с точки зрения введения жидкости через 6 часов (4227 ± 1081 мл против 6069 ± 1715 мл) и дисфункции органов по сравнению со стандартной инфузионной терапией. Следовательно, разница в 1600 мл в среднем 24-часовом общем введении жидкости между экспериментальной группой CRT и группой обычного лактата считалась критическим порогом для проверки гипотезы. Если действительно нет разницы между стандартным и экспериментальным лечением, то требуется 46 пациентов (23 пациента в группе), чтобы быть уверенным на 90%, что нижний предел двустороннего доверительного интервала будет выше предела -1600 мл при альфа-уровень 0,05. Статистический анализ. Анализ будет проводиться с целью минимизировать систематическую ошибку.

Анализы будут проводиться следующим образом: Конкретная цель № 1: между исследовательскими группами количество жидкости, вводимой в конце жидкостной реанимации, а также через 6, 24, 48 и 72 часа, будет сравниваться исключительно в каждый момент времени с помощью t-критерия. , и всесторонне используя ANOVA. Общий 24-часовой баланс жидкости будет сравниваться с использованием t-критерия. Конкретная задача № 2, статус нормализации периферической перфузии будет оцениваться категорически (нормальный/ненормальный) с помощью хи-квадрата в определенные моменты времени (в конце инфузионной терапии, через 6 и 24 часа) и с помощью Оценка SOFA в каждый момент времени до 72 часов с использованием t-критерия или критерия суммы рангов Уилкоксона, если это применимо. Также будет выполнено общее сравнение с использованием ANOVA. В той же строке относительное изменение SOFA между временными точками (с исходным значением в качестве эталона) и между исследовательскими группами будет оцениваться с помощью анализа пропорций с использованием биномиального распределения. Конкретная цель № 3: сравнение улучшения маркеров тканевой гипоперфузии и гипоксии между исследуемыми группами будет в основном оцениваться категориально с использованием хи-квадрата в разные моменты времени, поскольку эти маркеры качественно соотносятся с дихотомическим нормальным/патологическим статусом. Для некоторых из них (ICG, StO2) в качестве непрерывных переменных будет использоваться t-критерий или критерий суммы рангов Вилкоксона в определенные моменты времени (в конце инфузионной терапии, 6, 24 часа) и ANOVA для глобального анализа. Конкретная цель № 4: Для этой цели будут использоваться объединенные данные обо всех исследованных пациентах. Корреляции Пирсона между выбранными переменными гипоперфузии (ScvO2, P(cv-a)CO2 и CRT) с маркерами тканевой гипоперфузии/гипоксии будут изучаться в разные моменты времени.

Все статистические расчеты будут выполняться с использованием статистического программного обеспечения Stata, выпуск 14 (College Station, TX). Значение вероятности (p-значение) менее 0,05 будет считаться