Perfusión periférica versus reanimación con líquidos dirigidos con lactato en shock séptico

OBJETIVO GENERAL Demostrar que un FR dirigido por TRC se asocia con balances de líquidos menos positivos, disfunciones orgánicas y una mejora similar de los marcadores de hipoperfusión tisular e hipoxia, en comparación con un FR dirigido por lactato.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

1. Determinar si la normalización de la CRT se asocia con menos reanimación con líquidos y balances de líquidos positivos de 24 horas en comparación con la reanimación dirigida con lactato.
2. Determinar si la normalización de la TRC se asocia con menos disfunciones orgánicas en comparación con la reanimación dirigida con lactato.
3. Determinar si la reanimación dirigida con CRT en comparación con la reanimación dirigida con lactato conduce a una mejora similar en los marcadores de hipoperfusión tisular o hipoxia al final de la reanimación con líquidos.
4. Determinar si la normalidad de todas las variables de hipoperfusión seleccionadas (saturación de oxígeno venoso central (ScvO2), diferencia de presión de dióxido de carbono venoso central a arterial (P(cv-a)CO2) y CRT) en diferentes puntos de tiempo en pacientes con shock séptico puede predecir la ausencia de hipoperfusión tisular e hipoxia.

Para este Proyecto de Investigación se incluyeron varias variables de hipoperfusión tisular que solo pueden ser evaluadas mediante técnicas especiales de monitoreo de perfusión.

Evaluación de la microcirculación sublingual: Las alteraciones de la microcirculación sublingual han sido bien descritas en pacientes con shock séptico. La densidad capilar funcional y el flujo sanguíneo microvascular disminuyen, mientras que la heterogeneidad aumenta notablemente. Se ha demostrado que estas alteraciones son pronósticas, con una rápida mejoría en los sobrevivientes pero una disminución progresiva en los no sobrevivientes. Se considerará como categórico de hipoperfusión microcirculatoria un índice de flujo microcirculatorio (MFI) ≤ 2,5 y una proporción de vasos perfundidos (VPP) < 80% Flujo sanguíneo hepático: Tasa de desaparición plasmática (PDR) de verde de indocianina (ICG), con un Evaluación transcutánea invasiva del aclaramiento de ICG. El rango normal es de 18% a 25% por minuto con un valor < 15%/min categóricamente anormal.

Saturación de O2 del tejido muscular: Saturación de O2 del tejido muscular (StO2). Una disminución de esta variable a <70% sugiere hipoperfusión tisular profunda.

Evaluación de la hipoxia tisular: Hay dos variables clínicamente calculables que se han propuesto como representativas de la hipoxia tisular: la relación de la diferencia del contenido de CO2 venoso-arterial (Cv-aCO2) con el contenido arterial-venoso de O2 (Da-vO2) (Cv-aCO2/Da -vO2) y la relación lactato/piruvato (L/P) . Ambas proporciones son una expresión del metabolismo anaeróbico a nivel celular y, por lo tanto, pueden estar relacionadas con la hipoxia. Para este proyecto de investigación se consideraron estas variables para determinar la presencia y resolución de la hipoxia tisular.

• Relación Cv-aCO2/Da-vO2: esta relación podría ser útil como sustituto del cociente respiratorio. Una relación ≥ 1,4 podría identificar la generación anaeróbica de CO2. Una relación Cv-aCO2/Da-vO2 alta en el contexto de hiperlactatemia puede favorecer el metabolismo anaeróbico como posible fuente de lactato, mientras que una relación Cv-aCO2/Da-vO2 normal sugiere que la acumulación de lactato se debe a causas no relacionadas con la hipoperfusión. .
• Relación L/P: en condiciones anaeróbicas, el piruvato se transforma en lactato y, por lo tanto, la relación L/P aumenta a ≥ 18. La relación L/P se considera uno de los índices más fiables de hipoxia en pacientes críticos.

METODOLOGÍA Se diseñó un estudio controlado aleatorizado de grupos paralelos: el grupo A con una estrategia de reanimación con líquidos dirigida a la TRC y el grupo B con una estrategia dirigida a lactato.

Este estudio prospectivo se realizará en el Hospital de la Pontificia Universidad Católica y en el Hospital Público del Sur de Santiago de Chile.

El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de ambos centros. Se solicitará un consentimiento informado firmado a los familiares más cercanos de todos los pacientes elegibles, y los pacientes lo confirmarán cuando sea factible.

El período de intervención del estudio será de 6 horas I. Aleatorización Se generará mediante un programa informático una secuencia de aleatorización con una asignación 1:1. La asignación de los grupos de estudio se realizará mediante bloques aleatorios permutados de ocho. El ocultamiento de la asignación se mantendrá mediante aleatorización central.

Las provocaciones con líquidos (500 ml de lactato de Ringer administrados en intervalos de 30 min) se repiten hasta que se normaliza el objetivo de perfusión, o la respuesta a los líquidos se vuelve negativa, o un límite de seguridad de un aumento en la presión venosa central (PVC) ≥ 5 mmHg después de un bolo de líquido es alcanzado. El objetivo de perfusión en el grupo A es un CRT normal ≤3 seg. El objetivo de perfusión en el grupo B es un lactato arterial ≤ 2 mmol/l o un descenso > 20% cada 2 h.

La TRC se evaluará cada 30 minutos y el lactato cada 2 horas durante el período de intervención del estudio de 6 h, después de lo cual se liberaliza el tratamiento para los médicos tratantes.

Si se detiene la reanimación con líquidos porque el objetivo de perfusión se normaliza, se registra el tiempo y se somete al paciente al protocolo de evaluación específico relacionado con la investigación y se le sigue hasta el alta hospitalaria.

II. Algoritmo de manejo general Además del manejo agresivo de la fuente de sepsis, todos los pacientes serán tratados de acuerdo con nuestro algoritmo local dirigido a la estabilización macrohemodinámica y la mejora de la hipoperfusión. El algoritmo ha sido descrito en otra parte. Las cointervenciones serán registradas y consideradas en el análisis estadístico.

tercero Evaluaciones específicas relacionadas con la investigación A los efectos de este protocolo de investigación, varias variables se medirán o calcularán periódicamente de la siguiente manera: al inicio del estudio, a las 2h, a las 6h ya las 24h.

1. Variables macrohemodinámicas como presión arterial media, M, frecuencia cardiaca, dosis de norepinefrina, PVC, predictores dinámicos.
2. Monitorización continua del gasto cardíaco (CO): se realizará con una evaluación de CO no invasiva de contorno de pulso adquirida con este proyecto (dispositivo PiCCO).
3. Variables de perfusión metabólica como lactato arterial, ScvO2 y P(cva)CO2.
4. Evaluación de la perfusión periférica: CRT y puntaje de moteado
5. Microcirculación sublingual: Se evaluará con el dispositivo de campo oscuro lateral (SDF). En cada evaluación, se grabarán al menos cinco imágenes de video de 10 a 20 segundos. El análisis se realizará a ojo siguiendo recomendaciones recientes. A partir del análisis de imágenes se calcularán las siguientes variables (i) proporción de vasos perfundidos; (ii) índice de flujo microcirculatorio (MFI); Todos estos índices se calcularán por separado para vasos pequeños (<20 micras de diámetro) y grandes (> 20 micras de diámetro) .
6. Flujo sanguíneo hepático: se colocará una pinza digital ICG en cada paciente y luego se conectará a un monitor de función hepática (LiMON; Pulsion Medical Systems, Munich, Alemania). Se inyectará una dosis de 0,25 mg/kg de ICG (LiMon Pulsion Medical Systems, Alemania) a través de un catéter venoso central.
7. Espectroscopía de infrarrojo cercano (NIRS): la StO2 se medirá con un espectrómetro de tejidos (InSpectra Model 325; Hutchinson Tc, Mn, EE. UU.). Se colocará una sonda NIRS en la piel de la eminencia tenar
8. Relación Ccv-aCO2/Da-vO2: Esta relación se calculará después de tomar gases arteriales y venosos centrales con la fórmula de Douglas.
9. Relación L/P: esta relación se evaluará a las 0, 6 y 24 h durante el período de estudio, al inicio del estudio y cuando se detenga la reanimación con líquidos. Se tomarán muestras de sangre arterial para piruvato y se procesarán en nuestro laboratorio antes de las 3 h según el método descrito por De Backer et al , que incluye la desproteinización inmediata de la muestra y el análisis mediante ensayo fluorométrico enzimático (Sigma-Aldrich, EE. UU.)
10. Evaluación secuencial de insuficiencia orgánica (SOFA) al inicio, 24, 48 y a las 72 h. Finalmente, todos los pacientes serán seguidos hasta el alta hospitalaria y se registrarán todos los datos, incluidos los aspectos demográficos, las fuentes y el manejo de la sepsis, los biomarcadores inflamatorios y las puntuaciones de gravedad y los principales resultados.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO Cálculo del tamaño de la muestra: el cálculo del tamaño simple se basó en algunos estudios clínicos pequeños. En un estudio reciente, una estrategia de reanimación guiada por perfusión periférica ofreció beneficios importantes en términos de administración de fluidos a las 6 horas (4227 ± 1081 ml vs 6069 ± 1715 ml) y disfunción de órganos, cuando se comparó con la fluidoterapia estándar. En consecuencia, se consideró que una diferencia de 1600 ml en la administración media total de líquidos en 24 horas entre el grupo experimental de TRC y el grupo convencional de lactato era el umbral crítico para la prueba de hipótesis. Si realmente no hay diferencia entre el tratamiento estándar y el experimental, entonces se requieren 46 pacientes (23 pacientes por brazo) para estar 90% seguro de que el límite inferior de un intervalo de confianza bilateral estará por encima del límite de -1600 ml en un nivel alfa de 0.05. Análisis estadístico Se realizará un análisis por intención de tratar para minimizar el sesgo.

Los análisis se realizarán de la siguiente manera: Objetivo específico n.º 1: entre los grupos de estudio, la cantidad de líquidos administrados al final de la reanimación con líquidos y a las 6, 24, 48 y 72 h se comparará exclusivamente en cada punto de tiempo con la prueba t , y de manera integral utilizando ANOVA. El balance total de líquidos de 24 h se comparará mediante la prueba t. Objetivo Específico #2, el estado de normalización de la perfusión periférica se evaluará de forma categórica (normal/anormal) con chi-cuadrado en puntos de tiempo específicos (al final de la reanimación con líquidos, 6 y 24 h), y con medios de Puntaje SOFA en cada punto de tiempo hasta 72 h usando la prueba t o la prueba de suma de rangos de Wilcoxon, si corresponde. También se realizará una comparación total mediante ANOVA. En la misma línea, el cambio relativo de SOFA entre puntos temporales (con el valor basal como referencia) y entre grupos de estudio se evaluará con análisis de proporciones, utilizando la distribución binomial. Objetivo específico n.º 3: la comparación de la mejora en los marcadores de hipoperfusión tisular e hipoxia entre los grupos de estudio se evaluará principalmente de forma categórica mediante el uso de chi-cuadrado en diferentes momentos, ya que a esos marcadores se les atribuye cualitativamente un estado dicotómico normal/anormal. Para algunos de ellos (ICG, StO2) como variables continuas, se utilizará la prueba t o la prueba de suma de rangos de Wilcoxon en puntos de tiempo específicos (al final de la reanimación con líquidos, 6, 24 h) y ANOVA para un análisis global. Objetivo Específico #4: Para este objetivo se utilizarán datos agrupados de todos los pacientes estudiados. Las correlaciones de Pearson entre variables de hipoperfusión seleccionadas (ScvO2, P(cv-a)CO2 y CRT) con marcadores de hipoperfusión/hipoxia tisular se explorarán en diferentes momentos.

Todos los cálculos estadísticos se realizarán utilizando el software estadístico Stata, versión 14 (College Station, TX). Se considerará un valor de probabilidad (p-value) inferior a 0,05