Periferní perfuze versus laktátová cílená tekutinová resuscitace u septického šoku

OBECNÝ CÍL Prokázat, že FR cílená na CRT je spojena s méně pozitivní bilancí tekutin, orgánovými dysfunkcemi a podobným zlepšením markerů tkáňové hypoperfuze a hypoxie ve srovnání s FR cílenou na laktát.

KONKRÉTNÍ CÍLE

1. Zjistit, zda je normalizace CRT spojena s menší resuscitací tekutin a pozitivní 24hodinovou bilanci tekutin ve srovnání s resuscitací cílenou na laktát.
2. Zjistit, zda je normalizace CRT spojena s menšími dysfunkcemi orgánů ve srovnání s resuscitací cílenou na laktát.
3. Zjistit, zda resuscitace cílená na CRT ve srovnání s resuscitací cílenou na laktát vede k podobnému zlepšení markerů tkáňové hypoperfuze nebo hypoxie na konci tekutinové resuscitace
4. Chcete-li zjistit, zda může být normalita všech vybraných hypoperfuzních proměnných (centrální venózní saturace kyslíkem (ScvO2), rozdíl centrálního venózního a arteriálního tlaku oxidu uhličitého (P(cv-a)CO2) a CRT) v různých časových bodech u pacientů se septickým šokem předpovídat nepřítomnost tkáňové hypoperfuze a hypoxie.

Pro tento výzkumný projekt bylo zahrnuto několik proměnných hypoperfuze tkání, které lze hodnotit pouze speciálními technikami monitorování perfuze.

Sublingvální mikrocirkulační vyšetření: Sublingvální mikrocirkulační změny byly dobře popsány u pacientů se septickým šokem. Funkční hustota kapilár a mikrovaskulární průtok krve jsou sníženy, zatímco heterogenita je výrazně zvýšena. Ukázalo se, že tyto změny jsou prognostické, s rychlým zlepšením u přeživších, ale progresivním poklesem u nepřeživších. Index mikrocirkulačního průtoku (MFI) ≤ 2,5 a podíl perfundovaných cév (PPV) < 80 % budou považovány za kategorické pro mikrocirkulační hypoperfuzi Průtok krve játry: Míra vymizení indocyaninové zeleně (ICG) z plazmy (PDR) s ne invazivní transkutánní hodnocení clearance ICG. Normální rozsah je 18 % až 25 % za minutu s hodnotou < 15 %/min kategoricky abnormální.

Saturace svalové tkáně O2: Saturace svalové tkáně O2 (StO2). Pokles této proměnné na < 70 % naznačuje hlubokou hypoperfuzi tkání.

Hodnocení tkáňové hypoxie: Existují dvě klinicky vypočitatelné proměnné, které byly navrženy jako úzce reprezentující tkáňovou hypoxii: poměr rozdílu veno-arteriálního CO2 (Cv-aCO2) k arteriálně-venóznímu obsahu O2 (Da-vO2) (Cv-aCO2/Da -v02) a poměr laktát/pyruvát (L/P). Oba poměry jsou vyjádřením anaerobního metabolismu na buněčné úrovni, a proto mohou být spojeny s hypoxií. Pro tento výzkumný projekt byly tyto proměnné považovány za účelem zjištění přítomnosti a rozlišení tkáňové hypoxie.

• Poměr Cv-aCO2/Da-vO2: Tento poměr může být užitečný jako náhrada za respirační kvocient. Poměr ≥ 1,4 by mohl identifikovat anaerobní tvorbu CO2. Vysoký poměr Cv-aCO2/Da-vO2 na pozadí hyperlaktatémie může upřednostňovat anaerobní metabolismus jako možný zdroj laktátu, zatímco normální poměr Cv-aCO2/Da-vO2 naznačuje, že akumulace laktátu je způsobena nehypoperfuzními příčinami .
• Poměr L/P: V anaerobních podmínkách se pyruvát přeměňuje na laktát, a tak se poměr L/P zvyšuje na ≥ 18. Poměr L/P je považován za jeden z nejspolehlivějších ukazatelů hypoxie u kriticky nemocných pacientů.

METODIKA Byla navržena randomizovaná kontrolovaná studie paralelních skupin: Skupina A se strategií tekutinové resuscitace cílené CRT a skupina B se strategií cílené na laktát.

Tato prospektivní studie bude provedena v nemocnici Papežské katolické univerzity a ve veřejné nemocnici na jihu Santiaga v Chile.

Studie byla schválena Institucionální revizní radou obou center. Podepsaný informovaný souhlas bude požádán o podepsaný informovaný souhlas od nejbližšího příbuzného všech způsobilých pacientů a potvrzený pacienty, pokud to bude možné.

Intervenční období studie bude 6 hodin I. Randomizace Náhodná sekvence s alokací 1:1 bude generována počítačovým programem. Přiřazení do studijní skupiny bude provedeno pomocí randomizovaných permutovaných bloků po osmi. Skrytí alokace bude udržováno pomocí centrální randomizace.

Tekutinové provokační dávky (500 ml Ringerova laktátu podávaného v 30minutových intervalech) se opakují, dokud není cílová perfuze normalizována nebo dokud se reakce na tekutiny nestane negativní, nebo dokud nedojde k bezpečnostní hranici zvýšení centrálního žilního tlaku (CVP) ≥ 5 mmHg po bolusu tekutiny je dosaženo. Cíl perfuze ve skupině A je normální CRT ≤3 sec. Cílem perfuze ve skupině B je arteriální laktát ≤ 2 mmol/l nebo pokles >20 % každé 2 hodiny.

CRT bude vyhodnocována každých 30 minut a laktát každé 2 hodiny během 6h studijního intervenčního období, po kterém je léčba pro ošetřující lékaře liberalizována.

Pokud je tekutinová resuscitace zastavena, protože cílová perfuze je normalizována, zaznamená se čas a pacient se podrobí specifickému hodnotícímu protokolu souvisejícímu s výzkumem a následuje až do propuštění z nemocnice.

II. Algoritmus obecného managementu Kromě agresivního managementu zdroje sepse budou všichni pacienti léčeni podle našeho lokálního algoritmu zaměřeného na makrohemodynamickou stabilizaci a zlepšení hypoperfuze. Algoritmus byl popsán jinde. Společné zásahy budou registrovány a zohledněny ve statistické analýze.

III. Specifická hodnocení související s výzkumem Pro účely tohoto výzkumného protokolu bude několik proměnných periodicky měřeno nebo vypočteno následovně: na začátku, po 2 hodinách, po 6 hodinách a po 24 hodinách.

1. Makrohemodynamické proměnné jako střední arteriální tlak, M, srdeční frekvence, dávka norepinefrinu, CVP, dynamické prediktory.
2. Kontinuální monitorování srdečního výdeje (CO): bude prováděno pomocí neinvazivního pulzně-konturového hodnocení CO získaného v rámci tohoto projektu (zařízení PiCCO).
3. Metabolicko-perfuzní proměnné, jako je arteriální laktát, ScvO2 a P(cva)CO2.
4. Hodnocení periferní perfuze: CRT a skóre skvrnitosti
5. Sublingvální mikrocirkulace: Bude hodnocena přístrojem SDF (side dark field). Při každém hodnocení bude zaznamenáno alespoň pět 10-20sekundových videozáznamů. Analýza bude provedena okem podle posledních doporučení. Z analýzy obrazu budou vypočteny následující proměnné (i) podíl perfundovaných cév; (ii) index mikrocirkulačního průtoku (MFI); Všechny tyto indexy budou vypočítány samostatně pro malé (průměr <20 mikrom) a velké cévy (průměr > 20 mikrom).
6. Průtok krve játry: U každého pacienta se upevní ICG svorka na prst a poté se připojí k monitoru jaterních funkcí (LiMON; Pulsion Medical Systems, Mnichov, Německo). Dávka 0,25 mg/kg ICG (LiMon Pulsion Medical Systems, Německo) bude injikována centrálním žilním katetrem.
7. Blízká infračervená spektroskopie (NIRS): StO2 bude měřen tkáňovým spektrometrem (InSpectra Model 325; Hutchinson Tc, Mn, USA). Na kůži thenarové eminence bude umístěna sonda NIRS
8. Poměr Ccv-aCO2/Da-vO2: Tento poměr bude vypočítán po odběru arteriálních a centrálních žilních krevních plynů pomocí Douglasova vzorce.
9. Poměr L/P: Tento poměr bude hodnocen v 0, 6 a 24 hodinách během období studie, na začátku a po zastavení resuscitace tekutinou. Vzorky arteriální krve na pyruvát budou odebrány a zpracovány v naší laboratoři do 3 hodin podle metody popsané De Backerem et al., včetně okamžité deproteinizace vzorku a analýzy enzymatickým fluorometrickým testem (Sigma-Aldrich, USA)
10. Sekvenční hodnocení selhání orgánů (SOFA) na začátku, 24, 48 a 72 hodin. Nakonec budou všichni pacienti sledováni až do propuštění z nemocnice a budou registrována všechna data včetně demografických aspektů, zdrojů a léčby sepse, zánětlivých biomarkerů a skóre závažnosti a hlavních výsledků.

STATISTICKÁ ANALÝZA Výpočet velikosti vzorku: jednoduchý výpočet velikosti byl založen na některých malých klinických studiích. V nedávné studii nabídla resuscitační strategie vedená periferní perfuzí důležité výhody, pokud jde o podávání tekutin po 6 hodinách (4227 ± 1081 ml vs 6069 ± 1715 ml) a orgánovou dysfunkci ve srovnání se standardní terapií tekutinami. V důsledku toho byl rozdíl 1600 ml v průměrném 24hodinovém celkovém podávání tekutin mezi experimentální skupinou CRT a skupinou s konvenčním laktátem považován za kritický práh pro testování hypotéz. Pokud skutečně není žádný rozdíl mezi standardní a experimentální léčbou, pak je zapotřebí 46 pacientů (23 pacientů na rameno), aby bylo 90% jisté, že spodní hranice oboustranného intervalu spolehlivosti bude nad limitem -1600 ml při hladina alfa 0,05. Statistická analýza Za účelem minimalizace zkreslení bude provedena analýza záměru léčit.

Analýzy budou provedeny následovně: Specifický cíl č. 1: mezi studijními skupinami bude množství tekutin podaných na konci tekutinové resuscitace a v 6, 24, 48 a 72 h porovnáno výhradně v každém časovém bodě s t-testem a komplexně pomocí ANOVA. Celková 24hodinová bilance tekutin bude porovnána pomocí t-testu. Specifický cíl č. 2, stav normalizace periferní perfuze bude hodnocen kategorickým způsobem (normální/abnormální) pomocí chí-kvadrát ve specifických časových bodech (na konci tekutinové resuscitace, 6 a 24 hodin), a pomocí prostředků Skóre SOFA v každém časovém bodě až do 72 hodin pomocí t-testu nebo Wilcoxonova rank sum testu, je-li to vhodné. Bude také provedeno celkové srovnání pomocí ANOVA. Ve stejné linii bude posuzována relativní změna SOFA mezi časovými body (s výchozí hodnotou jako referenční) a mezi studijními skupinami s analýzou proporcí pomocí binomického rozdělení. Specifický cíl č. 3: srovnání zlepšení markerů tkáňové hypoperfuze a hypoxie mezi studijními skupinami bude hodnoceno především kategorickým způsobem pomocí chí-kvadrát v různých časových bodech, protože těmto markerům je kvalitativně přisuzován dichotomický normální/abnormální stav. Pro některé z nich (ICG, StO2) jako spojité proměnné bude v konkrétních časových bodech (na konci tekutinové resuscitace, 6, 24 h) použit t-test nebo Wilcoxonův rank sum test a pro globální analýzu ANOVA. Specifický cíl č. 4: Pro tento cíl budou použita shromážděná data od všech studovaných pacientů. V různých časových bodech budou zkoumány Pearsonovy korelace mezi vybranými hypoperfuzními proměnnými (ScvO2, P(cv-a)CO2 a CRT) s markery tkáňové hypoperfuze/hypoxie.

Všechny statistické výpočty budou provedeny pomocí Stata Statistical Software, Release 14 (College Station, TX). Bude uvažována hodnota pravděpodobnosti (p-hodnota) menší než 0,05