Perifere perfusie versus lactaat Gerichte vloeistofreanimatie bij septische shock

ALGEMENE DOELSTELLING Aantonen dat een CRT-gerichte FR geassocieerd is met minder positieve vochtbalansen, orgaandisfuncties en vergelijkbare verbetering van markers van weefselhyperfusie en -hypoxie, in vergelijking met een op lactaat gerichte FR.

SPECIFIEKE DOELEN

1. Om te bepalen of normalisatie van CRT gepaard gaat met minder vochtreanimatie en positieve 24-uurs vochtbalansen in vergelijking met op lactaat gerichte reanimatie.
2. Om te bepalen of normalisatie van CRT gepaard gaat met minder orgaandisfuncties in vergelijking met op lactaat gerichte reanimatie.
3. Om te bepalen of CRT-gerichte reanimatie in vergelijking met lactaat-gerichte reanimatie leidt tot vergelijkbare verbetering in markers van weefselhyperfusie of -hypoxie aan het einde van vloeistofreanimatie
4. Om te bepalen of de normaliteit van alle geselecteerde hypoperfusievariabelen (centraal veneuze zuurstofverzadiging (ScvO2), centraal veneus tot arterieel kooldioxidedrukverschil (P(cv-a)CO2) en CRT) op verschillende tijdstippen bij patiënten met septische shock kan voorspellen de afwezigheid van weefsel hypoperfusie en hypoxie.

Voor dit onderzoeksproject zijn verschillende variabelen van weefselhypoperfusie opgenomen die alleen kunnen worden beoordeeld met behulp van speciale perfusiemonitoringtechnieken.

Sublinguale beoordeling van de microcirculatie: veranderingen in de sublinguale microcirculatie zijn goed beschreven bij patiënten met septische shock. Functionele capillaire dichtheid en microvasculaire bloedstroom zijn verminderd, terwijl heterogeniteit aanzienlijk is verbeterd. Het is aangetoond dat deze veranderingen prognostisch zijn, met een snelle verbetering van het aantal overlevenden, maar een geleidelijke afname van het aantal niet-overlevenden. Een microcirculatory flow index (MFI) ≤ 2,5 en een percentage geperfuseerde vaten (PPV) < 80% wordt beschouwd als categorisch voor microcirculatoire hypoperfusie. invasieve transcutane beoordeling van ICG-klaring. Normaal bereik is 18% tot 25% per minuut met een waarde < 15%/min categorisch abnormaal.

O2-verzadiging van spierweefsel: O2-verzadiging van spierweefsel (StO2). Een afname van deze variabele tot <70% suggereert diepe weefselhyperfusie.

Beoordeling van weefselhypoxie: Er zijn twee klinisch berekenbare variabelen waarvan is voorgesteld dat ze weefselhypoxie goed weergeven: de verhouding tussen veneus-arterieel CO2 (Cv-aCO2) en arterieel-veneus O2-gehalte (Da-vO2) (Cv-aCO2/Da). -vO2) en de verhouding lactaat/pyruvaat (L/P). Beide verhoudingen zijn een uitdrukking van anaëroob metabolisme op cellulair niveau en kunnen dus worden gekoppeld aan hypoxie. Voor dit onderzoeksproject werden deze variabelen overwogen om de aanwezigheid en oplossing van weefselhypoxie vast te stellen.

• Cv-aCO2/Da-vO2-ratio: Deze ratio kan nuttig zijn als surrogaat van het respiratoire quotiënt. Een verhouding ≥ 1,4 zou een anaërobe CO2-generatie kunnen identificeren. Een hoge Cv-aCO2/Da-vO2-ratio in de setting van hyperlactatemie kan het anaerobe metabolisme als de mogelijke bron van lactaat bevorderen, terwijl een normale Cv-aCO2/Da-vO2-ratio suggereert dat lactaataccumulatie het gevolg is van niet-hypoperfusiegerelateerde oorzaken .
• L/P-ratio: In anaerobe omstandigheden wordt pyruvaat omgezet in lactaat en stijgt de L/P-ratio tot ≥ 18. De L/P-ratio wordt beschouwd als een van de meest betrouwbare indicatoren voor hypoxie bij ernstig zieke patiënten.

METHODOLOGIE Er werd een gerandomiseerde, gecontroleerde studie met parallelle groepen opgezet: groep A met een CRT-gerichte vloeistofresuscitatiestrategie en groep B met een op lactaat gerichte strategie.

Deze prospectieve studie zal worden uitgevoerd in het ziekenhuis van de Pauselijke Katholieke Universiteit en in het openbare ziekenhuis van het zuiden van Santiago, Chili.

De studie werd goedgekeurd door de Institutional Review Board van beide centra. Een ondertekende geïnformeerde toestemming zal worden gevraagd aan de nabestaanden van alle in aanmerking komende patiënten, en indien mogelijk door de patiënten worden bevestigd.

De studieinterventieperiode zal 6 uur bedragen. I. Randomisatie Een computerprogramma zal een randomisatiereeks genereren met een toewijzing van 1:1. Studiegroepsopdracht wordt uitgevoerd door middel van gerandomiseerde gepermuteerde blokken van acht. De verzwijging van de toewijzing wordt gehandhaafd door middel van centrale randomisatie.

Vloeistofprovocaties (500 ml Ringer's lactaat toegediend met tussenpozen van 30 minuten) worden herhaald totdat het perfusiedoel is genormaliseerd, of de vloeistofrespons negatief wordt, of een veiligheidslimiet van een verhoging van de centrale veneuze druk (CVP) ≥ 5 mmHg na een vloeistofbolus is bereikt is bereikt. Het perfusiedoel in groep A is een normale CRT ≤3 sec. Het perfusiedoel in groep B is een arterieel lactaat ≤ 2 mmol/l of een afname >20% elke 2 uur.

CRT zal elke 30 minuten worden beoordeeld en lactaat elke 2 uur tijdens de 6 uur durende studieinterventieperiode, waarna de behandeling wordt geliberaliseerd voor behandelende artsen.

Als vloeistofreanimatie wordt gestopt omdat het perfusiedoel is genormaliseerd, wordt de tijd geregistreerd en wordt de patiënt onderworpen aan het specifieke onderzoeksgerelateerde beoordelingsprotocol en gevolgd tot ontslag uit het ziekenhuis.

II. Algemeen beheersalgoritme Naast sepsis-bron agressief beheer, zullen alle patiënten worden behandeld volgens ons lokale algoritme gericht op macrohemodynamische stabilisatie en verbetering van hypoperfusie. Het algoritme is elders beschreven. Co-interventies worden geregistreerd en meegenomen in statistische analyse.

III. Specifieke onderzoeksgerelateerde beoordelingen Ten behoeve van dit onderzoeksprotocol zullen verschillende variabelen periodiek als volgt worden gemeten of berekend: bij baseline, om 2 uur, om 6 uur en om 24 uur.

1. Macrohemodynamische variabelen zoals gemiddelde arteriële druk, M, hartslag, dosis noradrenaline, CVP, dynamische voorspellers.
2. Continue bewaking van het hartminuutvolume (CO): dit zal worden uitgevoerd met niet-invasieve puls-contour CO-beoordeling verkregen met dit project (PiCCO-apparaat).
3. Metabole perfusievariabelen zoals arterieel lactaat, ScvO2 en P(cva)CO2.
4. Perifere perfusiebeoordeling: CRT en vlekscore
5. Sublinguale microcirculatie: dit wordt beoordeeld met het side dark field (SDF) -apparaat. Bij elke beoordeling worden minimaal vijf videobeelden van 10-20 sec opgenomen. De analyse zal op het oog worden uitgevoerd volgens recente aanbevelingen. Uit beeldanalyse worden de volgende variabelen berekend (i) aandeel geperfundeerde vaten; (ii) microcirculatoire stroomindex (MFI); Al deze indexen worden afzonderlijk berekend voor kleine (<20 microm diameter) en grote vaten (> 20 microm diameter).
6. Doorbloeding van de lever: bij elke patiënt kan een ICG-vingerclip worden bevestigd en vervolgens worden aangesloten op een leverfunctiemonitor (LiMON; Pulsion Medical Systems, München, Duitsland). Een dosis van 0,25 mg/kg ICG (LiMon Pulsion Medical Systems, Duitsland) wordt geïnjecteerd via een centraal veneuze katheter.
7. Nabij-infraroodspectroscopie (NIRS): StO2 wordt gemeten met een weefselspectrometer (InSpectra Model 325; Hutchinson Tc, Mn, VS). Een NIRS-sonde wordt op de huid van de thenar-eminentie geplaatst
8. Ccv-aCO2/Da-vO2 ratio: Deze ratio wordt berekend na afname van arteriële en centraal veneuze bloedgassen met de Douglas formule.
9. L/P-ratio: Deze ratio wordt beoordeeld op 0, 6 en 24 uur tijdens de onderzoeksperiode, bij baseline en wanneer de vloeistofreanimatie wordt gestopt. Arteriële bloedmonsters voor pyruvaat zullen vóór 3 uur in ons laboratorium worden genomen en verwerkt volgens de methode beschreven door De Backer et al., inclusief onmiddellijke deproteïnisatie van het monster en analyse door middel van enzymatische fluorometrische assay (Sigma-Aldrich, VS).
10. Sequentiële beoordeling van orgaanfalen (SOFA) bij aanvang, 24, 48 en na 72 uur. Ten slotte zullen alle patiënten worden gevolgd tot ontslag uit het ziekenhuis, en alle gegevens, inclusief demografische aspecten, bronnen en behandeling van sepsis, inflammatoire biomarkers en ernstscores en belangrijkste uitkomsten zullen worden geregistreerd.

STATISTISCHE ANALYSE Berekening van de steekproefgrootte: de eenvoudige berekening van de grootte was gebaseerd op enkele kleine klinische onderzoeken. In een recente studie bood een reanimatiestrategie geleid door perifere perfusie belangrijke voordelen in termen van vochttoediening na 6 uur (4227 ± 1081 ml versus 6069 ± 1715 ml) en orgaandisfunctie, in vergelijking met standaard vloeistoftherapie. Bijgevolg werd een verschil van 1600 ml in de gemiddelde 24-uurs totale vloeistoftoediening tussen de experimentele CRT-groep en de conventionele lactaatgroep beschouwd als de kritische drempel voor het testen van hypothesen. Als er echt geen verschil is tussen de standaard- en experimentele behandeling, dan zijn er 46 patiënten nodig (23 patiënten per arm) om er voor 90% zeker van te zijn dat de ondergrens van een tweezijdig betrouwbaarheidsinterval boven de grens van -1600 ml zal liggen bij een alfaniveau van 0,05. Statistische analyse Intentie om te behandelen-analyse zal worden uitgevoerd om vertekening te minimaliseren.

Analyses worden als volgt uitgevoerd: Specifieke doelstelling #1: tussen studiegroepen wordt de hoeveelheid toegediende vloeistof aan het einde van de vloeistofreanimatie en om 6, 24, 48 en 72 uur exclusief op elk tijdstip vergeleken met t-test , en uitgebreid gebruikmakend van ANOVA. De totale vochtbalans over 24 uur wordt vergeleken met behulp van een t-test. Specifieke doelstelling #2, de status van perifere perfusienormalisatie zal op een categorische manier (normaal/abnormaal) worden beoordeeld met chi-kwadraat op specifieke tijdstippen (aan het einde van vloeistofreanimatie, 6 en 24 uur), en met behulp van SOFA-score op elk tijdstip tot 72 uur met behulp van t-test of Wilcoxon rank sum-test, indien van toepassing. Er zal ook een totale vergelijking met behulp van ANOVA worden uitgevoerd. In dezelfde lijn zal de relatieve verandering van SOFA tussen tijdstippen (met basislijnwaarde als referentie) en tussen studiegroepen worden beoordeeld met analyse van proporties, gebruikmakend van de binominale verdeling. Specifieke doelstelling #3: vergelijking van verbetering op markers van weefselhyperfusie en hypoxie tussen onderzoeksgroepen zal voornamelijk op een categorische manier worden beoordeeld met behulp van chi-kwadraat op verschillende tijdstippen, aangezien aan die markers kwalitatief een dichotome normale/abnormale status wordt toegekend. Voor sommige van hen (ICG, StO2) als continue variabelen, zal t-test of Wilcoxon rank sum-test worden gebruikt op specifieke tijdstippen (aan het einde van vloeistofreanimatie, 6, 24 uur), en ANOVA voor een globale analyse. Specifieke doelstelling #4: Voor deze doelstelling zullen gepoolde gegevens van alle bestudeerde patiënten worden gebruikt. Pearson-correlaties tussen geselecteerde hypoperfusievariabelen (ScvO2, P(cv-a)CO2 en CRT) met markers van weefselhypoperfusie/hypoxie zullen op verschillende tijdstippen worden onderzocht.

Alle statistische berekeningen worden uitgevoerd met Stata Statistical Software, release 14 (College Station, TX). Er wordt rekening gehouden met een kanswaarde (p-waarde) van minder dan 0,05