Perifer perfusion versus laktatmålrettet væskegenoplivning i septisk shock

GENERELT MÅL At demonstrere, at en CRT-målrettet FR er forbundet med mindre positive væskebalancer, organdysfunktioner og lignende forbedring af markører for vævshypperfusion og hypoxi sammenlignet med en laktat-målrettet FR.

SPECIFIKKE MÅL

1. For at bestemme, om normalisering af CRT er forbundet med mindre væskegenoplivning og positive 24-timers væskebalancer sammenlignet med laktatmålrettet genoplivning.
2. For at afgøre, om normalisering af CRT er forbundet med færre organdysfunktioner sammenlignet med laktat-målrettet genoplivning.
3. For at bestemme, om CRT-målrettet genoplivning sammenlignet med laktatmålrettet genoplivning fører til lignende forbedringer i markører for vævshypperfusion eller hypoxi ved slutningen af ​​væskegenoplivning
4. For at bestemme, om normaliteten af ​​alle de valgte hypoperfusionsvariable (central venøs iltmætning (ScvO2), central venøs til arteriel kuldioxidtrykforskel (P(cv-a)CO2) og CRT) på forskellige tidspunkter hos patienter med septisk shock kan forudsige fravær af vævshyperfusion og hypoxi.

Til dette forskningsprojekt blev flere variabler for vævshyperfusion, som kun kan vurderes ved hjælp af specielle perfusionsmonitoreringsteknikker, inkluderet.

Sublingual mikrocirkulatorisk vurdering: Sublinguale mikrocirkulatoriske ændringer er blevet godt beskrevet hos patienter med septisk shock. Funktionel kapillærtæthed og mikrovaskulær blodgennemstrømning er nedsat, mens heterogeniteten er markant forbedret. Disse ændringer har vist sig at være prognostiske med en hurtig forbedring af overlevende, men et progressivt fald i ikke-overlevere. Et mikrocirkulatorisk flowindeks (MFI) ≤ 2,5 og en andel af perfunderede kar (PPV) < 80 % vil blive betragtet som kategorisk for mikrocirkulatorisk hypoperfusion. Leverblodgennemstrømning: Plasma forsvindingshastighed (PDR) af indocyaningrøn (ICG), med en ikke- invasiv transkutan vurdering af ICG-clearance. Normalområdet er 18 % til 25 % pr. minut med en værdi < 15 %/min kategorisk unormalt.

Muskelvæv O2-mætning: Muskelvæv O2-mætning (StO2). Et fald i denne variabel til <70 % tyder på dyb vævshypoperfusion.

Vurdering af vævshypoksi: Der er to klinisk beregnelige variabler, der er blevet foreslået som tæt repræsenterende vævshypoksi: forskellen mellem venøs-arteriel CO2 (Cv-aCO2) og arteriel-venøs O2-indhold (Da-vO2) (Cv-aCO2/Da) -vO2) og lactat/pyruvat (L/P)-forholdet. Begge forhold er et udtryk for anaerob metabolisme på celleniveau og kan dermed kædes sammen med hypoxi. Til dette forskningsprojekt blev disse variabler anset for at fastslå tilstedeværelsen og opløsningen af ​​vævshypoksi.

• Cv-aCO2/Da-vO2-forhold: Dette forhold kan være nyttigt som et surrogat af den respiratoriske kvotient. Et forhold ≥ 1,4 kunne identificere anaerob CO2-generering. Et højt Cv-aCO2/Da-vO2-forhold i forbindelse med hyperlactatæmi kan begunstige anaerob metabolisme som den mulige kilde til laktat, mens et normalt Cv-aCO2/Da-vO2-forhold tyder på, at laktatakkumulering skyldes ikke-hypoperfusionsrelaterede årsager .
• L/P-forhold: Under anaerobe forhold omdannes pyruvat til laktat og dermed stiger L/P-forholdet til ≥ 18. L/P-forholdet anses for at være et af de mest pålidelige indekser for hypoxi hos kritisk syge patienter.

METODOLOGI Et randomiseret kontrolleret studie af parallelle grupper blev designet: Gruppe A med en CRT-målrettet væskegenoplivningsstrategi og gruppe B med en laktat-målrettet.

Denne prospektive undersøgelse vil blive udført på hospitalet ved det pavelige katolske universitet og på det offentlige hospital i det sydlige Santiago, Chile.

Undersøgelsen blev godkendt af Institutional Review Board for begge centre. Et underskrevet informeret samtykke vil blive bedt om til de pårørende til alle kvalificerede patienter og bekræftet af patienterne, når det er muligt.

Studieinterventionsperioden vil være på 6 timer I. Randomisering En randomiseringssekvens med en allokering på 1:1 vil blive genereret af et computerprogram. Studiegruppeopgaven vil blive udført ved hjælp af randomiserede permuterede blokke af otte. Tildelingsskjuling vil blive opretholdt ved hjælp af central randomisering.

Væskepåvirkninger (500 ml Ringers laktat administreret med 30 minutters intervaller) gentages, indtil perfusionsmålet er normaliseret, eller væskereaktionsevnen bliver negativ, eller en sikkerhedsgrænse for en stigning i centralt venetryk (CVP) ≥ 5 mmHg efter en væskebolus er nået. Perfusionsmålet i gruppe A er en normal CRT ≤3 sek. Perfusionsmålet i gruppe B er et arterielt laktat ≤ 2 mmol/l eller et fald >20 % hver 2. time.

CRT vil blive vurderet hvert 30. minut og laktat hver 2. time i løbet af 6 timers undersøgelsesinterventionsperiode, hvorefter behandlingen liberaliseres til behandlende læger.

Hvis væskegenoplivning stoppes, fordi perfusionsmålet er normaliseret, registreres tiden, og patienten underkastes den specifikke forskningsrelaterede vurderingsprotokol og følges indtil hospitalsudskrivning.

II. Generel behandlingsalgoritme Udover aggressiv behandling af sepsiskilder vil alle patienter blive behandlet i henhold til vores lokale algoritme, der sigter mod makrohæmodynamisk stabilisering og forbedring af hypoperfusion. Algoritmen er blevet beskrevet andetsteds. Co-interventioner vil blive registreret og overvejet i statistisk analyse.

III. Specifikke forskningsrelaterede vurderinger Med henblik på denne forskningsprotokol vil flere variabler periodisk blive målt eller beregnet som følger: ved baseline, ved 2 timer, ved 6 timer og ved 24 timer.

1. Makrohæmodynamiske variabler såsom middel arterielt tryk, M, hjertefrekvens, noradrenalin dosis, CVP, dynamiske prædiktorer.
2. Kontinuerlig cardiac output (CO) overvågning: dette vil blive udført med ikke-invasiv puls-kontur CO vurdering erhvervet med dette projekt (PiCCO enhed).
3. Metaboliske perfusionsvariabler såsom arteriel laktat, ScvO2 og P(cva)CO2.
4. Perifer perfusionsvurdering: CRT og plettet score
5. Sublingual mikrocirkulation: Det vil blive vurderet med side dark field (SDF) enheden. Ved hver vurdering vil der blive optaget mindst fem 10-20 sek videobilleder. Analysen vil blive udført med øje efter de seneste anbefalinger. Fra billedanalyse vil følgende variable blive beregnet (i) andel af perfunderede kar; (ii) mikrocirkulationsflowindeks (MFI); Alle disse indekser vil blive beregnet separat for små (<20 mikrometer diameter) og store kar (> 20 mikrom diameter).
6. Leverblodgennemstrømning: En ICG-fingerklemme skal fastgøres i hver patient og derefter tilsluttes en leverfunktionsmonitor (LiMON; Pulsion Medical Systems, München, Tyskland). En dosis på 0,25 mg/kg ICG (LiMon Pulsion Medical Systems, Tyskland) vil blive injiceret gennem et centralt venekateter.
7. Nær infrarød spektroskopi (NIRS): StO2 vil blive målt med et vævsspektrometer (InSpectra Model 325; Hutchinson Tc, Mn, USA). En NIRS-sonde vil blive anbragt på huden af ​​thenar eminence
8. Ccv-aCO2/Da-vO2-forhold: Dette forhold vil blive beregnet efter indtagelse af arterielle og centrale venøse blodgasser med Douglas-formlen.
9. L/P-forhold: Dette forhold vil blive vurderet ved 0, 6 og 24 timer i løbet af undersøgelsesperioden, ved baseline, og når væskegenoplivning stoppes. Arterielle blodprøver for pyruvat vil blive taget og behandlet i vores laboratorium inden 3 timer i henhold til metoden beskrevet af De Backer et al., inklusive øjeblikkelig deproteinisering af prøven og analyse ved enzymatisk fluorometrisk-assay (Sigma-Aldrich, USA)
10. Sekventiel organsvigtvurdering (SOFA) ved baseline, 24, 48 og 72 timer. Endelig vil alle patienter blive fulgt indtil hospitalsudskrivning, og alle data, inklusive demografiske aspekter, sepsiskilder og -behandling, inflammatoriske biomarkører, og sværhedsgradsscorer og større udfald vil blive registreret.

STATISTISK ANALYSE Prøvestørrelsesberegning: Den simple størrelsesberegning var baseret på nogle små kliniske undersøgelser. I en nylig undersøgelse tilbød en genoplivningsstrategi styret af perifer perfusion vigtige fordele i form af væskeadministration efter 6 timer (4227 ± 1081 ml vs. 6069 ± 1715 ml) og organdysfunktion sammenlignet med standard væskebehandling. Som følge heraf blev en forskel på 1600 ml i den gennemsnitlige 24-timers totale væskeadministration mellem den eksperimentelle CRT-gruppe og den konventionelle lactatgruppe anset for at være den kritiske tærskel for hypotesetestning. Hvis der virkelig ikke er nogen forskel mellem standard- og eksperimentel behandling, så skal 46 patienter (23 patienter pr. arm) være 90 % sikre på, at den nedre grænse for et tosidet konfidensinterval vil være over grænsen på -1600 ml ved et alfa-niveau på 0,05. Statistisk analyse Intention to treat-analyse vil blive udført for at minimere bias.

Analyser vil blive udført som følger: Specifikt mål #1: mellem undersøgelsesgrupper vil mængden af ​​indgivet væske ved slutningen af ​​væskegenoplivning og kl. 6, 24, 48 og 72 udelukkende blive sammenlignet på hvert tidspunkt med t-test , og omfattende brug af ANOVA. Den samlede 24-timers væskebalance vil blive sammenlignet ved hjælp af t-test. Specifikt mål #2, status for perifer perfusionsnormalisering vil blive vurderet på en kategorisk måde (normal/unormal) med chi-kvadrat på bestemte tidspunkter (ved slutningen af ​​væskegenoplivning, 6 og 24 timer) og vha. SOFA-score på hvert tidspunkt op til 72 timer ved hjælp af t-test eller Wilcoxon rangsum-test, hvis det er relevant. En total sammenligning med ANOVA vil også blive udført. På samme linje vil den relative ændring af SOFA mellem tidspunkter (med baseline værdi som reference) og mellem undersøgelsesgrupper blive vurderet med analyse af proportioner ved hjælp af binomialfordelingen. Specifikt mål #3: sammenligning af forbedringer på markører for vævshypperfusion og hypoxi mellem undersøgelsesgrupper vil hovedsageligt blive vurderet på en kategorisk måde ved brug af chi-square på forskellige tidspunkter, da disse markører kvalitativt tilskrives en dikotomisk normal/unormal status. For nogle af dem (ICG, StO2) som kontinuerte variable, vil t-test eller Wilcoxon rangsumtest blive brugt på bestemte tidspunkter (ved slutningen af ​​væskegenoplivning, 6, 24 timer) og ANOVA til en global analyse. Specifikt mål #4: Til dette formål vil samlede data fra alle de undersøgte patienter blive brugt. Pearson-korrelationer mellem udvalgte hypoperfusionsvariable (ScvO2, P(cv-a)CO2 og CRT) med markører for vævshypoperfusion/hypoxi vil blive udforsket på forskellige tidspunkter.

Alle statistiske beregninger vil blive udført ved hjælp af Stata Statistical Software, Release 14 (College Station, TX). En sandsynlighedsværdi (p-værdi) på mindre end 0,05 vil blive taget i betragtning