Perfusão periférica versus ressuscitação com fluidos direcionados ao lactato no choque séptico

OBJETIVO GERAL Demonstrar que um FR direcionado à CRT está associado a balanços hídricos menos positivos, disfunções orgânicas e melhora semelhante de marcadores de hipoperfusão tecidual e hipóxia, quando comparado a um FR direcionado ao lactato.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

1. Determinar se a normalização da TRC está associada a menos ressuscitação volêmica e balanço hídrico positivo em 24 horas em comparação com a ressuscitação direcionada ao lactato.
2. Determinar se a normalização da TRC está associada a menos disfunções orgânicas em comparação com a ressuscitação direcionada ao lactato.
3. Determinar se a ressuscitação direcionada à CRT em comparação com a ressuscitação direcionada ao lactato leva a uma melhora semelhante nos marcadores de hipoperfusão tecidual ou hipóxia no final da ressuscitação com fluidos
4. Determinar se a normalidade de todas as variáveis ​​de hipoperfusão selecionadas (saturação venosa central de oxigênio (ScvO2), diferença de pressão venosa central para pressão arterial de dióxido de carbono (P(cv-a)CO2) e CRT) em diferentes momentos em pacientes com choque séptico pode prever a ausência de hipoperfusão tecidual e hipóxia.

Para este Projeto de Pesquisa, foram incluídas diversas variáveis ​​de hipoperfusão tecidual que só podem ser avaliadas por técnicas especiais de monitoramento de perfusão.

Avaliação da microcirculação sublingual: Alterações da microcirculação sublingual têm sido bem descritas em pacientes com choque séptico. A densidade capilar funcional e o fluxo sanguíneo microvascular diminuem, enquanto a heterogeneidade aumenta acentuadamente. Essas alterações demonstraram ser prognósticas, com rápida melhora nos sobreviventes, mas declínio progressivo nos não sobreviventes. Um índice de fluxo microcirculatório (MFI) ≤ 2,5 e uma proporção de vasos perfundidos (PPV) < 80% serão considerados como categóricos de hipoperfusão microcirculatória Fluxo sanguíneo hepático: taxa de desaparecimento do plasma (PDR) de verde de indocianina (ICG), com avaliação transcutânea invasiva da depuração do ICG. A faixa normal é de 18% a 25% por minuto com um valor < 15%/min categoricamente anormal.

Saturação de O2 do tecido muscular: Saturação de O2 do tecido muscular (StO2). Uma diminuição nesta variável para <70% sugere hipoperfusão tecidual profunda.

Avaliação da hipóxia tecidual: Existem duas variáveis ​​clinicamente calculáveis ​​que foram propostas como representando de perto a hipóxia tecidual: a razão de diferença do conteúdo venoso-arterial de CO2 (Cva-aCO2) para o conteúdo arterial-venoso de O2 (Da-vO2) (Cv-aCO2/Da -vO2) e a relação lactato/piruvato (L/P) . Ambas as proporções são uma expressão do metabolismo anaeróbico no nível celular e, portanto, podem estar ligadas à hipóxia. Para este projeto de pesquisa, essas variáveis ​​foram consideradas para verificar a presença e resolução da hipóxia tecidual.

• Relação Cv-aCO2/Da-vO2: Esta relação pode ser útil como substituto do quociente respiratório. Uma relação ≥ 1,4 poderia identificar a geração anaeróbia de CO2. Uma relação Cv-aCO2/Da-vO2 alta no cenário de hiperlactatemia pode favorecer o metabolismo anaeróbico como possível fonte de lactato, enquanto uma relação Cv-aCO2/Da-vO2 normal sugere que o acúmulo de lactato é devido a causas não relacionadas à hipoperfusão .
• Relação L/P: Em condições anaeróbicas, o piruvato é transformado em lactato e, assim, a relação L/P aumenta para ≥ 18. A relação L/P é considerada um dos índices mais confiáveis ​​de hipóxia em pacientes críticos.

METODOLOGIA Um estudo randomizado controlado de grupos paralelos foi desenhado: Grupo A com uma estratégia de ressuscitação volêmica direcionada à CRT e grupo B com uma estratégia direcionada ao lactato.

Este estudo prospectivo será realizado no Hospital da Pontifícia Universidade Católica e no Hospital Público do Sul de Santiago, Chile.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa de ambos os centros. Um consentimento informado assinado será solicitado aos parentes mais próximos de todos os pacientes elegíveis e confirmado pelos pacientes quando possível.

O período de intervenção do estudo será de 6 horas I. Randomização Uma sequência de randomização com alocação de 1:1 será gerada por um programa de computador. A alocação dos grupos de estudo será realizada por meio de blocos aleatórios permutados de oito. A ocultação da alocação será mantida por meio de randomização central.

Os desafios com fluidos (500 ml de Ringer lactato administrados em intervalos de 30 minutos) são repetidos até que o alvo de perfusão seja normalizado ou a resposta a fluidos se torne negativa ou um limite de segurança de aumento da pressão venosa central (PVC) ≥ 5 mmHg após um bolus de fluidos é atingido. O alvo de perfusão no grupo A é um CRT normal ≤3 seg. A meta de perfusão no grupo B é um lactato arterial ≤ 2 mmol/l ou uma diminuição >20% a cada 2h.

A CRT será avaliada a cada 30 minutos e o lactato a cada 2 horas durante o período de intervenção do estudo de 6h, após o qual o tratamento é liberado para os médicos assistentes.

Se a ressuscitação volêmica for interrompida porque a meta de perfusão está normalizada, o tempo é registrado e o paciente é submetido ao protocolo de avaliação específico da pesquisa e acompanhado até a alta hospitalar.

II. Algoritmo de manejo geral Além do manejo agressivo da fonte de sepse, todos os pacientes serão tratados de acordo com nosso algoritmo local visando a estabilização macro-hemodinâmica e melhora da hipoperfusão. O algoritmo foi descrito em outro lugar. As co-intervenções serão registradas e consideradas na análise estatística.

III. Avaliações específicas relacionadas à pesquisa Para fins deste protocolo de pesquisa, diversas variáveis ​​serão mensuradas periodicamente ou calculadas da seguinte forma: na linha de base, às 2h, às 6h e às 24h.

1. Variáveis ​​macro-hemodinâmicas como pressão arterial média, M, frequência cardíaca, dose de norepinefrina, PVC, preditores dinâmicos.
2. Monitoramento contínuo do débito cardíaco (CO): será realizado com avaliação não invasiva do contorno de pulso do CO adquirida com este projeto (dispositivo PiCCO).
3. Variáveis ​​metabólicas de perfusão, como lactato arterial, ScvO2 e P(cva)CO2.
4. Avaliação da perfusão periférica: TRC e escore de manchas
5. Microcirculação sublingual: Será avaliada com o aparelho de campo escuro lateral (SDF). Em cada avaliação, pelo menos cinco imagens de vídeo de 10 a 20 segundos serão gravadas. A análise será realizada a olho seguindo recomendações recentes. A partir da análise das imagens serão calculadas as seguintes variáveis ​​(i) proporção de vasos perfundidos; (ii) índice de fluxo microcirculatório (MFI); Todos esses índices serão calculados separadamente para vasos pequenos (<20 micrômetros de diâmetro) e grandes (> 20 mícrons de diâmetro) .
6. Fluxo sanguíneo hepático: Um clipe de dedo ICG deve ser fixado em cada paciente e, em seguida, conectado a um monitor de função hepática (LiMON; Pulsion Medical Systems, Munique, Alemanha). Uma dose de 0,25 mg/kg de ICG (LiMon Pulsion Medical Systems, Alemanha) será injetada através de um cateter venoso central.
7. Espectroscopia de infravermelho próximo (NIRS): StO2 será medido por um espectrômetro de tecido (InSpectra Modelo 325; Hutchinson Tc, Mn, EUA). Uma sonda NIRS será colocada na pele da eminência tenar
8. Relação Ccv-aCO2/Da-vO2: Esta relação será calculada após a coleta de gases arteriais e venosos centrais com a fórmula de Douglas.
9. Relação L/P: Esta relação será avaliada em 0, 6 e 24h durante o período do estudo, na linha de base e quando a ressuscitação volêmica for interrompida. Amostras de sangue arterial para piruvato serão coletadas e processadas em nosso laboratório antes de 3h de acordo com o método descrito por De Backer et al , incluindo desproteinização imediata da amostra e análise por ensaio fluorométrico enzimático (Sigma-Aldrich, EUA)
10. Avaliação sequencial de falência de órgãos (SOFA) no início, 24, 48 e 72h . Finalmente, todos os pacientes serão acompanhados até a alta hospitalar, e todos os dados, incluindo aspectos demográficos, fontes e manejo da sepse, biomarcadores inflamatórios, escores de gravidade e principais desfechos serão registrados.

ANÁLISE ESTATÍSTICA Cálculo do tamanho da amostra: o cálculo do tamanho simples foi baseado em alguns pequenos estudos clínicos. Em um estudo recente, uma estratégia de ressuscitação guiada por perfusão periférica ofereceu benefícios importantes em termos de administração de fluidos em 6 horas (4.227 ± 1.081 ml vs. 6.069 ± 1.715 ml) e disfunção orgânica, quando comparada à fluidoterapia padrão. Em consequência, uma diferença de 1.600 ml na média de administração total de líquidos em 24 horas entre o grupo experimental CRT e o grupo convencional com lactato foi considerada o limite crítico para o teste de hipóteses. Se realmente não houver diferença entre o tratamento padrão e o experimental, serão necessários 46 pacientes (23 pacientes por braço) para ter 90% de certeza de que o limite inferior de um intervalo de confiança bilateral estará acima do limite de -1600 mL em um nível alfa de 0,05. Análise estatística A análise de intenção de tratamento será realizada para minimizar o viés.

As análises serão realizadas da seguinte forma: Objetivo Específico nº 1: entre os grupos de estudo, a quantidade de fluidos administrados no final da ressuscitação com fluidos e em 6, 24, 48 e 72h será comparada exclusivamente em cada ponto de tempo com o teste t , e de forma abrangente usando ANOVA. O balanço hídrico total de 24 horas será comparado usando o teste t. Objetivo Específico #2, o estado de normalização da perfusão periférica será avaliado de forma categórica (normal/anormal) com qui-quadrado em momentos específicos (no final da ressuscitação volêmica, 6 e 24h), e com meios de Pontuação SOFA em cada ponto de tempo até 72h usando teste t ou teste de soma de classificação de Wilcoxon, se apropriado. Uma comparação total usando ANOVA também será realizada. Na mesma linha, a variação relativa do SOFA entre os momentos (tendo como referência o valor da linha de base) e entre os grupos de estudo será avaliada com análise de proporções, usando a distribuição binomial. Objetivo Específico #3: a comparação da melhora nos marcadores de hipoperfusão tecidual e hipóxia entre os grupos de estudo será avaliada principalmente de forma categórica usando qui-quadrado em diferentes momentos, uma vez que esses marcadores são qualitativamente atribuídos a um estado dicotômico normal/anormal. Para algumas delas (ICG, StO2) como variáveis ​​contínuas, o teste t ou teste de soma de classificação de Wilcoxon será usado em pontos de tempo específicos (no final da ressuscitação volêmica, 6, 24h) e ANOVA para uma análise global. Objetivo Específico #4: Para este objetivo, serão utilizados dados agrupados de todos os pacientes estudados. As correlações de Pearson entre variáveis ​​de hipoperfusão selecionadas (ScvO2, P(cv-a)CO2 e CRT) com marcadores de hipoperfusão/hipóxia tecidual serão exploradas em diferentes momentos.

Todos os cálculos estatísticos serão realizados usando Stata Statistical Software, Versão 14 (College Station, TX). Um valor de probabilidade (p-valor) inferior a 0,05 será considerado