安罗替尼联合信迪利单抗治疗第一代 EGFR-TKIs 耐药且 T790M 阴性的 NSCLC 患者

纳入标准：

1. 受试者自愿参加本研究并签署知情同意书，依从性和随访良好。
2. 年龄在18-75岁之间的男性或女性患者。

3. 经组织学或细胞学确诊为 IV 期非鳞状非小细胞肺癌。

   已证实表皮生长因子受体（EGFR）突变，第一代EGFR-TKIs耐药T790M阴性。

4. 有可测量的疾病。
5. 近3个月内至少有一处靶病灶未接受过放疗，且至少可在一个方向（需记录最大直径）通过磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT）准确测量)，其中常规CT大于20mm或螺旋CT大于10mm。
6. 预期寿命至少为 3 个月。
7. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 绩效状态的绩效状态为 0 或 2。
8. 具有足够的器官功能。
9. 可以招募无症状或轻度脑转移的患者。
10. 如果有生育能力的女性愿意在研究过程中采取充分的避孕措施，直至最后一次研究药物给药后 120 天或最后一次化疗药物给药后 180 天。
11. 如果男性有生育潜力的女性伴侣，则必须同意从研究药物的第一剂开始到最后一剂研究药物后的 120 天或最后一剂化疗药物后的 180 天使用充分的避孕措施。

排除标准：

1.鳞状细胞癌（包括腺鳞癌）；小细胞肺癌（包括小细胞癌和非小细胞混合肺癌）。

2.ALK（间变性淋巴瘤激酶）阳性。 3.影像学（CT或MRI）显示肿瘤病灶侵犯局部大血管的肿瘤中心；或有明显的肺空洞或坏死性肿瘤。

4.病史及并发症

1. 已知有活动性中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎（入组前14天完成治疗且症状稳定的脑转移患者可入组，但需确认无症状）脑出血的脑部 MRI、CT）。
2. 曾参加过其他临床研究或在先前临床研究治疗结束前不到4周。
3. 其他需要同时治疗的活动性恶性肿瘤。
4. 既往恶性肿瘤的已知病史，除非参与者接受了潜在的治愈性治疗且自该治疗开始后 5 年内没有该疾病复发的证据，除了成功地彻底切除皮肤基底细胞癌、浅表性膀胱癌、鳞状细胞癌皮肤癌、原位宫颈癌或其他原位癌。
5. 既往全身抗肿瘤治疗后出现抗肿瘤治疗相关不良反应（脱发除外）但未恢复至NCI-CTCAE4.0（不良事件通用术语标准4.0）1级或以下的患者。
6. 凝血功能异常（INR（国际标准化比值）>1.5或PT（凝血酶原时间）>ULN+4s或APTT（活化部分凝血活酶时间）>1.5ULN），有出血倾向或正在接受溶栓或抗凝治疗。
7. 预计在学习期间需要任何其他形式的抗肿瘤治疗。
8. 在计划开始研究药物治疗后的 30 天内接受了活病毒疫苗接种。
9. 已知对 Anlotinib 或 Sintilimab 的任何成分敏感。
10. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病。
11. 正在服用慢性全身性类固醇。
12. 有需要治疗的活动性感染。
13. 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。
14. 患有已知的活动性乙型或丙型肝炎。
15. 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
16. 是任何非法药物的常规使用者（包括“娱乐性使用”）或最近（在过去一年内）滥用药物（包括酒精）的历史。
17. 有症状性腹水或胸腔积液。
18. 有间质性肺病或肺炎病史，需要口服静脉注射糖皮质激素来协助治疗。
19. 两种或多种联合疗法治疗仍无法控制的高血压（收缩压大于 140 mmHg 或舒张压大于 90 mmHg）。
20. 入组前12个月内发生动静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性脑缺血发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓、肺栓塞等。
21. 入组前3个月内出现有临床意义的咯血（每日咯血>50ml）；或有明显临床意义或有明显出血倾向的出血症状，如消化道出血、胃溃疡出血、基线大便隐血++或以上，或患来自血管炎。
22. 显着影响口服药物吸收的因素，如无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻。
23. 在最后一剂研究药物后 120 天或最后一剂化疗药物后 180 天内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生孩子。