维生素 D3 给药对哮喘慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 重叠患者心脏自主神经张力的影响 (COPD)

先前的研究报告称，与单独患有哮喘和慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 的患者相比，哮喘慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 重叠 (ACO) 患者的发病年龄更早、症状持续时间更长、病情恶化更多且缺乏足够的医疗保健。 然而，据报道它们的患病率在 15% 到 55% 之间。 据报道，15-20% 的患者患有哮喘和慢性阻塞性肺病。 孟加拉国没有关于 ACO 患者的人口数据。 但最近的一项研究报告称，该国 11.6% 的哮喘慢性阻塞性肺病重叠 (ACO) 患者。 因此，对这种重大疾病进行更多研究至关重要。

几项研究调查了哮喘和 COPD 患者的自主神经功能。 哮喘和 COPD 都会影响心脏自主神经功能。 哮喘控制不佳与较低的 HRV、抑郁的交感神经和增强的副交感神经调节有关。 据报道，慢性阻塞性肺病患心血管疾病的风险增加2至3倍，是轻度至中度慢性阻塞性肺病患者死亡的主要原因。 但据我们所知，没有研究调查 ACO 患者的心脏自主神经功能。

维生素 D 缺乏是 ACO 患者的一个共同特征。 先前的研究证明了维生素 D 缺乏与 HRV 降低之间的关系，导致心血管疾病的发病率。 只有一项研究报告了服用维生素 D 对 HRV 的影响。 他们招募了年轻的健康受试者，并观察了维生素 D 对 HRV 的影响，以应对血管紧张素 II 诱导的压力等生理应激源。 所有这些受试者都缺乏维生素 D，他们的结果显示服用维生素 D 后交感迷走神经平衡得到改善。通过这个实验观察，我们可以预期，维生素缺乏 ACO 患者服用维生素 D 可能会改善心脏自主神经功能，从而保护他们免受风险心血管发病率和死亡率。

然而，维生素 D 似乎是一种简单、具有成本效益的治疗方法，可通过改善全世界健康和慢性疾病人群的自主神经功能来降低心血管疾病相关风险。 但是关于 ACO 患者维生素 D 给药效果的信息量不足以得出任何最终结论。 此外，据我们所知，尚未进行任何研究来观察这种脂溶性维生素对维生素 D 缺乏、病情稳定的 ACO 患者 HRV 的影响。

因此，基于这一背景，本研究旨在评估维生素 D 对 D 缺乏、稳定的 ACO 患者心率变异性的影响。 本研究将引起医生对 ACO 患者心脏自主神经状态和维生素 D 对其影响的关注。

总体目标：

本研究将通过心率变异性分析评估维生素 D 治疗对维生素 D 缺乏 ACO 患者心脏自主神经张力的影响。

具体的目标：

• 通过时域和频域以及非线性方法测量基线时维生素 D 缺乏的 ACO 患者的 HRV。
• 在服用维生素 D 和安慰剂 3 个月后测量上述所有参数。
• 比较维生素 D 组和安慰剂组 ACO 患者干预前后的 HRV 参数。

方法

1. 学习规划：

   这项研究将是一项随机对照试验，其中将使用维生素 D 疗法或安慰剂进行为期 3 个月的实验。

2. 学习中心：

   这项研究将在达卡 Bangabandhu Sheikh Mujib 医科大学 (BSMMU) 的生理学系进行，并在持续的监督和监测下进行。

3. 学习期间：

   这项研究将从 2017 年 9 月开始，预计到 2018 年 8 月结束。

4. 道德许可：

   在开始实际研究之前，涉及人类受试者的这项研究的方案将提交给 Bangabandhu Sheikh Mujib 医科大学 (BSMMU) 的机构审查委员会 (IRB) 以获得伦理和其他技术批准。 该项目是一项正在进行的研究的一部分，该研究已获得 Bangabandhu Sheikh Mujib 医科大学 (BSMMU) 机构审查委员会 (IRB) 的批准。

5. 采样：

样本量：

本研究将招募 60 名受试者，该研究旨在根据结果测量（效应量）进行随机对照试验，即估计干预前和干预后均值之间的均值差，该研究已经发表在横断面研究中评估维生素 D 缺乏与心脏自主神经活动之间关系的研究。 样本大小基于效应大小。

采样技术：

将采用简单随机抽样的方式选择患者。 根据选择标准，将招募具有适合研究目的和目标的特定年龄范围的男性和女性共 60 名受试者。 这些确诊的 ACO 患者（通过应用 GOLD 和 GINA 联合委员会推荐的来自 NIDCH 门诊部 (OPD) 的“勾选框”方法进行诊断）将由国家胸科医院疾病研究所 OPD 的临床医生选择（尼奇）。

科目分组：

经过仔细的简短访谈后，将完成本研究的受试者选择和注册。 所有受试者将根据研究目标分为以下几组

基线组：

该组将包括 60 名缺乏维生素 D 的 ACO 患者。

A组：

25 名诊断为维生素 D 缺乏的 ACO 患者将被纳入该组，他们将被给予维生素 D。该组将进一步分为以下几组。

A0 组：第 0 天服用安慰剂的维生素 D 缺乏 ACO 患者。A90 组：第 90 天服用安慰剂的维生素 D 缺乏 ACO 患者

B组：

该组将包括 25 名诊断为维生素 D 缺乏的 ACO 患者，他们将接受安慰剂。 该组将进一步分为以下组。

B0 组：第 0 天维生素 D 缺乏的 ACO 患者。 B90 组：第 90 天维生素 D 缺乏的 ACO 患者。

所有患者的年龄、性别和 BMI 都相似。

8.学习干预：

干预将通过口服维生素 D3 胶囊进行，每粒胶囊含有 40000 国际单位 (IU) 的维生素 D。该胶囊将由孟加拉国 Beximco Pharmaceutical Limited 制造和供应。 安慰剂也将由同一家制药公司生产和供应，大小形状和外观与维生素 D 胶囊相似，但它含有蔗糖粉。 建议所有患者在一周的固定日期早餐后服用 2 粒胶囊，连续服用 3 个月。

在登记时，所有患者将立即随机分配到两种干预措施之一（安慰剂或维生素 D）。 干预将采用双盲随机和交叉设计，以便每个患者都将作为他/她的对照。 安慰剂组和维生素 D3 组的每位参与者将在干预前后进行研究，并将在这两组之间进行比较。 此外，将对安慰剂组和维生素 D 组的干预后数据进行比较。

九、学习程序：

在入组的第一天，研究人员将向患者自我介绍并征得与他们交谈的许可。 然后她会在入学当天亲切地解释学习的目的、目的和程序。 应仔细提及研究的益处和风险（如果有）。 将特别强调解释他/她将如何从这项研究中受益。 患者将被激励自愿参与，并且即使在参与之后，每当患者感到不安时，也将允许他或她退出研究。 如果他或她同意参与研究，将以规定的形式获得知情书面同意。 将对每位患者进行详细的家族史、病史和全面的身体检查，并将所有信息记录在标准数据表中。 然后要求所有患者于生化检查当天上午8:30到生理科就诊。检查当天采集静脉血5ml，尽快送至生化实验室进行评估。血清 25(OH)D。 BMI也将通过记录身高体重来计算。 拿到生化报告后，根据纳入和排除标准进行最终筛选。

随机化和盲法：由于不可能排除患有高血压和/或糖尿病的 ACO 患者，我们将根据这两个混杂因素应用分层随机化技术。 将形成四个层次，即高血压、糖尿病、糖尿病伴高血压和无高血压伴糖尿病。 Whenever a patient will be selected for enrollment, he will be given an Identification Number (ID) and assigned to one of the four strata according to his characteristics.

随机化和盲法设计是由生理学系的一名教员开发的，该教员不包括在研究团队中。 身份证号码和分层将通知教员。 然后，她（教员）将根据患者的阶层将患者随机分配到 A 组（安慰剂组）或 B 组（维生素 D 组）中，以便两组在每个阶层中的患者数量相同。 然后，教师将记下分配组中的患者 ID，并根据分配组向首席研究员 (PI) 提供药物（安慰剂或维生素 D）。

在研究结束时，教师将向 PI 提供患者 ID 和分配组的列表

数据收集：所有被选中的患者将被要求在第二天再次来到科室进行 HRV 测试，并做好适当的准备。

HRV 测试准备：将向他们解释测试准备。 对于 HRV 检查，受试者必须在晚上 9:00 之前进餐，并且需要在前一晚睡个好觉。 从前一天晚上到检查时间，他们将被要求不要承受任何身体或精神压力，并避免服用任何镇静剂或任何其他影响中枢神经系统的药物（工作组，1996）。患者将被要求早上吃清淡的早餐，不要喝茶或咖啡。 之后，选择的受试者将在凉爽和平静的实验室环境中以仰卧位完全卧床休息10-15分钟，以适应实验室条件。 在此期间，将建议受试者不要说话、进食或饮水，也不要进行身体或精神活动，甚至睡觉。

HRV 的实验室条件和记录： HRV 测量的记录将由 BSMMU 生理学系的自主神经功能实验室的 8 个活动通道，power lab 8/35（AD 仪器，澳大利亚）完成。 实验室的温度将保持在 25°C-28°C，灯光将保持昏暗。 它还将保持无噪音。 测试期间实验室门将关闭，除研究者和受试者外，任何人不得进入房间。

HRV 记录完成后，将向患者提供药物（含安慰剂或维生素 D3），并要求患者连续 90 天每周服用 2 粒胶囊。 治疗的时间表将向患者详细解释。 他/她还将被告知药物可能产生的副作用（例如 腹泻）。 如果受试者能够理解向他解释的所有内容，那么他​​/她将被建议连续 90 天继续药物治疗。 如果受试者难以理解干预措施或出现药物副作用，将要求他/她到科室或电话联系。 在此期间，受试者将受到定期监测，并通过每周数次通过电话保持定期交流来鼓励受试者参与本研究。 将建立良好的融洽关系，以便不时通过电话跟进和拜访患者。 此外，将妥善维持预约、热线和跟进。 如果受试者难以理解干预措施或出现药物副作用，将要求他/她到科室或电话联系。 所有选定的 ACO 患者将被允许在这三个月内继续按照医生的规定进行标准治疗。 与此同时，将建议两组的所有受试者根据自己的选择继续节食。 随后，将要求所有受试者在第 90 天再次参加 BSMMU 生理学系，以评估所有上述研究变量。 任何未能在研究期间完全遵循研究程序的受试者将被删除，并将包括一个新的受试者以满足所需的总样本量。 在研究结束时，即 90 天后，将向安慰剂组的所有患者提供维生素 D3。