Impatto della somministrazione di vitamina D3 sul tono autonomico cardiaco nei pazienti sovrapposti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) (COPD)

Precedenti studi hanno riportato un'età di insorgenza precoce, sintomi con durata più lunga, più esacerbazioni e privi di un'adeguata assistenza sanitaria nei pazienti con sovrapposizione (ACO) di asma con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) rispetto all'asma e alla sola broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Tuttavia il loro tasso di prevalenza è stato riportato tra il 15 e il 55%. L'esistenza di asma e BPCO è stata segnalata nel 15-20% dei pazienti. Non ci sono dati basati sulla popolazione sui pazienti ACO in Bangladesh. Ma uno studio molto recente ha riportato l'11,6% dei pazienti con sovrapposizione di asma BPCO (ACO) in questo paese. Pertanto è della massima importanza eseguire ulteriori ricerche su questa malattia significativa.

Diversi studi hanno studiato la funzione autonomica nei pazienti con asma e BPCO. Sia l'asma che la BPCO influenzano la funzione autonomica cardiaca. Lo scarso controllo dell'asma è associato a HRV inferiore, simpatica depressa e modulazione parasimpatica potenziata. Ha riferito che il rischio di malattie cardiovascolari nella BPCO è aumentato da 2 a 3 volte ed è la principale causa di morte nella BPCO da lieve a moderata. Ma per quanto ne sappiamo nessuno studio ha studiato la funzione autonomica cardiaca dei pazienti con ACO.

La carenza di vitamina D è una caratteristica comune nei pazienti con ACO. Precedenti studi hanno dimostrato la relazione tra carenza di vitamina D e riduzione dell'HRV con conseguente incidenza di malattie cardiovascolari. Solo uno studio ha riportato l'effetto della somministrazione di vitamina D sull'HRV. Hanno arruolato soggetti giovani sani e hanno osservato l'effetto della vitamina D sull'HRV in risposta a fattori di stress fisiologici come lo stress indotto dall'angiotensina II. In tutti questi soggetti la vitamina D era insufficiente e il loro risultato ha mostrato un miglioramento dell'equilibrio simpaticovagale dopo la somministrazione di vitamina D. Con questa osservazione sperimentale possiamo aspettarci che la somministrazione di vitamina D in pazienti con ACO carenti di vitamina possa migliorare la funzione autonomica cardiaca e quindi proteggerli dal rischio morbilità e mortalità cardiovascolare.

Tuttavia, la vitamina D sembra essere un trattamento semplice ed economico per ridurre il rischio associato alle malattie cardiovascolari migliorando la funzione del nervo autonomo nella popolazione di malattie croniche e sane in tutto il mondo. Ma il volume di informazioni sull'effetto della somministrazione di vitamina D nei pazienti con ACO non è sufficiente per giungere a una conclusione definitiva. Inoltre, al meglio delle nostre conoscenze, non sono stati condotti studi per osservare gli effetti di questa vitamina liposolubile sull'HRV in pazienti stabili con ACO carenti di vitamina D.

Pertanto, sulla base di questo background, il presente studio è stato progettato per valutare gli effetti della vitamina D sulla variabilità della frequenza cardiaca in pazienti stabili con deficit di vitamina D e ACO. Questo studio attirerà l'attenzione dei medici sullo stato autonomico cardiaco dei pazienti con ACO e sugli effetti della vitamina D su di esso.

Obiettivi generali:

Questo studio valuterà l'impatto della terapia con vitamina D sul tono autonomo cardiaco nei pazienti con ACO carenti di vitamina D mediante l'analisi della variabilità della frequenza cardiaca.

Obiettivi specifici:

• Misurare l'HRV per dominio del tempo e dominio della frequenza e metodi non lineari in pazienti con ACO carenti di vitamina D al basale.
• Per misurare tutti questi parametri di cui sopra dopo 3 mesi di somministrazione di vitamina D e placebo.
• Per confrontare i parametri HRV pre e post intervento sia nel gruppo vitamina D che nel gruppo placebo di pazienti con ACO.

Metodi

1. Disegno dello studio:

   Questo studio sarà uno studio controllato randomizzato in cui l'esperimento verrà condotto con la terapia con vitamina D o con placebo per 3 mesi in poi.

2. Centro studi:

   Questo studio sarà condotto nel dipartimento di Fisiologia della Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University (BSMMU), Dhaka, sotto continua supervisione e monitoraggio.

3. Periodo di studio:

   Questo studio inizierà a settembre 2017 e dovrebbe concludersi entro agosto 2018.

4. Autorizzazione etica:

   Il protocollo di questo studio che coinvolge i soggetti umani sarà sottoposto all'Institutional Review Board (IRB) della Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University (BMMMU) per l'approvazione etica e di altro tipo prima di iniziare lo studio vero e proprio. Il progetto fa parte di una ricerca in corso che è stata approvata dall'Institutional Review Board (IRB) della Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University (BMMMU).

5. Campionamento:

Misura di prova:

Un totale di 60 soggetti saranno reclutati in questo studio, progettato per uno studio controllato randomizzato sulla base di misure di esito (dimensione dell'effetto), ovvero stima delle differenze medie tra la media pre e post intervento dello studio che è già stata pubblicata in una sezione trasversale studio che valuta l'associazione della carenza di vitamina D con l'attività autonomica cardiaca. Dimensione del campione basata sulla dimensione dell'effetto .

Tecnica di campionamento:

Verrà adottato un semplice campionamento casuale per selezionare i pazienti. In base ai criteri di selezione, verranno arruolati in totale 60 soggetti di sesso maschile e femminile con fascia di età specifica adatta allo scopo e all'obiettivo dello studio. Questi pazienti ACO diagnosticati (diagnosticati applicando l'approccio della "casella di spunta" raccomandato dal comitato congiunto di GOLD & GINA del Dipartimento ambulatoriale (OPD) di NIDCH) saranno selezionati dai medici dell'OPD dell'Istituto Nazionale delle Malattie del Torace e dell'Ospedale (NIDCH).

Raggruppamento dei soggetti:

Dopo un'attenta breve intervista, verrà effettuata la selezione e l'arruolamento dei soggetti per questo studio. Tutti i soggetti saranno divisi nei seguenti gruppi in base agli obiettivi dello studio

Gruppo di riferimento:

Questo gruppo includerà 60 pazienti affetti da ACO carenti di vitamina D.

Gruppo A:

25 pazienti ACO con diagnosi di deficit di vitamina D saranno inclusi in questo gruppo e riceveranno vitamina D. Questo gruppo sarà ulteriormente suddiviso nel seguente gruppo.

Gruppo A0: pazienti ACO carenti di vitamina D con placebo al giorno 0. Gruppo A90: pazienti ACO carenti di vitamina D con placebo al giorno 90

Gruppo B:

25 pazienti affetti da ACO con carenza di vitamina D saranno inclusi in questo gruppo e riceveranno un placebo. Questo gruppo sarà ulteriormente suddiviso nel seguente gruppo.

Gruppo B0: pazienti ACO carenti di vitamina D con vitamina D al giorno 0. Gruppo B90: pazienti ACO carenti di vitamina D con vitamina D al giorno 90.

Tutti i pazienti saranno simili per età, sesso e BMI.

8. Intervento di studio:

L'intervento sarà somministrato mediante somministrazione orale di capsule di vitamina D3, ciascuna delle quali contiene 40000 unità internazionali (UI) di vitamina D. La capsula sarà prodotta e fornita da Beximco Pharmaceutical Limited, Bangladesh. Anche il placebo sarà prodotto e fornito dalla stessa azienda farmaceutica e sarà simile per dimensioni, forma e aspetto alla capsula di vitamina D, ma conterrà polvere di saccarosio. A tutti i pazienti verrà consigliato di assumere 2 capsule dopo colazione in un giorno fisso della settimana per 3 mesi consecutivi.

Al momento dell'arruolamento tutti i pazienti verranno randomizzati immediatamente a uno dei due interventi (placebo o vitamina D). L'intervento sarà randomizzato in doppio cieco e design incrociato in modo che ogni paziente agisca come suo controllo. Ogni partecipante del gruppo placebo e del gruppo vitamina D3 sarà studiato prima e dopo l'intervento e verrà effettuato un confronto tra questi due gruppi. Inoltre, verrà effettuato un confronto dei dati post-intervento del gruppo placebo e vitamina D.

9. Procedura di studio:

Il primo giorno di arruolamento il ricercatore si presenterà al paziente e chiederà il permesso di parlare con loro. Quindi spiegherà cordialmente gli obiettivi, lo scopo e la procedura dello studio il giorno dell'iscrizione. Il beneficio così come il rischio (se presente) dello studio dovrebbero essere menzionati con attenzione. Particolare enfasi sarà data alla spiegazione di come trarrà beneficio da questo studio. Il paziente sarà motivato alla partecipazione volontaria e gli sarà permesso di ritirarsi dallo studio anche dopo la partecipazione, ogni volta che il paziente si sente a disagio. Se lui o lei accetta di far parte dello studio, verrà preso un consenso informato scritto in una forma prescritta. La storia familiare dettagliata, la storia medica e l'esame fisico approfondito di ciascun paziente verranno eseguiti e tutte le informazioni verranno registrate in una scheda dati standard. Quindi tutti i pazienti saranno invitati a presentarsi al Dipartimento di Fisiologia alle 8:30 del giorno dell'esame biochimico Il giorno dell'esame, 5 ml di sangue venoso verranno raccolti e portati al laboratorio di biochimica il prima possibile per la stima di 25(OH)D sierico. L'IMC verrà calcolato anche registrando l'altezza e il peso. Dopo aver ottenuto il rapporto biochimico, verrà effettuata la selezione finale, secondo i criteri di inclusione ed esclusione.

Randomizzazione e accecamento: poiché non è possibile escludere pazienti affetti da ACO con ipertensione e/o diabete, applicheremo la tecnica di randomizzazione stratificata in base a questi due fattori confondenti. Si formeranno quattro strati, come ipertensione, diabete, diabete con ipertensione e senza ipertensione e diabete. Ogni volta che un paziente verrà selezionato per l'arruolamento, gli verrà assegnato un numero di identificazione (ID) e assegnato a uno dei quattro strati in base alle sue caratteristiche.

Il disegno di randomizzazione e accecamento è stato sviluppato da una facoltà del Dipartimento di Fisiologia che non è inclusa nel gruppo di studio. Il numero ID e la stratificazione saranno comunicati alla facoltà. Lei (la facoltà) quindi assegnerà in modo casuale il paziente nel gruppo A (placebo) o nel gruppo B (vitamina D) considerando i suoi strati in modo che entrambi i gruppi abbiano un numero uguale di pazienti da ciascuno strato. La facoltà annoterà quindi l'ID del paziente nel gruppo assegnato e fornirà al ricercatore principale (PI) il farmaco (placebo o vitamina D) in base al gruppo assegnato.

Al termine dello studio, la facoltà fornirà al PI l'elenco dei documenti identificativi del paziente con il gruppo assegnato

Raccolta dati: A tutti i pazienti selezionati verrà quindi richiesto di presentarsi nuovamente in Reparto il giorno successivo per il test HRV con adeguata preparazione.

Preparazione per il test HRV: verrà loro spiegata la preparazione per il test. Per l'esame HRV, il soggetto dovrà consumare il pasto entro le 21:00 e dovrà dormire bene la notte precedente. Dalla notte precedente fino al momento della visita, sarà loro richiesto di non subire alcuno stress fisico o mentale e di evitare anche l'assunzione di sedativi o altri farmaci che colpiscono il sistema nervoso centrale (Task force, 1996). fare una colazione leggera al mattino senza tè o caffè. Successivamente, i soggetti selezionati saranno tenuti in completo riposo a letto in posizione supina per 10-15 minuti nell'ambiente di laboratorio fresco e calmo per adattarsi alle condizioni del laboratorio. Durante questo periodo, al soggetto verrà consigliato di non parlare, mangiare o bere e anche di non svolgere attività fisica o mentale nemmeno dormire.

Condizioni di laboratorio e registrazione dell'HRV: la registrazione delle misure dell'HRV sarà effettuata da 8 canali attivi, power lab 8/35 (strumento AD, Australia), presso l'Autonomic Nerve Function Laboratory del Department of Physiology, BSMMU. La temperatura del laboratorio sarà mantenuta a 25°C-28°C e le luci saranno mantenute soffuse. Sarà inoltre mantenuto privo di rumore. La porta del laboratorio sarà chiusa e nessuno potrà entrare nella stanza durante il test tranne lo sperimentatore e il soggetto.

Una volta completata la registrazione dell'HRV, ai pazienti verrà fornito il farmaco (contenente placebo o vitamina D3) e verrà chiesto di assumere 2 capsule a settimana per 90 giorni consecutivi. Il programma della terapia verrà spiegato meticolosamente ai pazienti. Sarà inoltre informato sui possibili effetti collaterali del farmaco (ad es. diarrea). Se il soggetto è in grado di comprendere tutto ciò che gli è stato spiegato, allora gli sarà consigliato di continuare la terapia farmacologica per i 90 giorni consecutivi. Se il soggetto ha difficoltà a comprendere l'intervento o se compare qualche effetto collaterale del farmaco, gli verrà chiesto di recarsi in reparto o di contattare telefonicamente. Durante questo periodo, i soggetti saranno regolarmente monitorati e incoraggiati a far parte di questo studio mantenendo una comunicazione regolare tramite chiamate telefoniche più volte alla settimana. Verrà costruito un buon rapporto per prendere di volta in volta il follow-up telefonico e visitare il luogo del paziente. Inoltre, l'appuntamento programmato, la hot-line e il follow-up saranno mantenuti correttamente. Se il soggetto ha difficoltà a comprendere l'intervento o se compare qualche effetto collaterale del farmaco, gli verrà chiesto di recarsi in reparto o di contattare telefonicamente. Tutti i pazienti ACO selezionati potranno continuare il trattamento terapeutico standard come prescritto dal medico per questi tre mesi. Insieme a questo, a tutti i soggetti di entrambi i gruppi verrà consigliato di continuare una dieta secondo la propria scelta. Successivamente, tutti i soggetti saranno invitati a frequentare nuovamente il Dipartimento di Fisiologia, BSMMU il 90° giorno per la valutazione di tutte le suddette variabili di studio. Qualsiasi soggetto che non segua esattamente la procedura di studio durante il periodo di studio verrà eliminato e ne verrà incluso uno nuovo per soddisfare la dimensione totale del campione desiderata. Alla fine dello studio, cioè dopo 90 giorni, la vitamina D3 verrà somministrata a tutti i pazienti del gruppo placebo.