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Palbociclib 联合化疗治疗复发性急性淋巴细胞白血病 (ALL) 或淋巴母细胞淋巴瘤 (LL) 儿童

2025年3月13日 更新者：Children's Oncology Group

CDK 4/6 抑制剂 Palbociclib (IND#141416) 联合化疗治疗复发性急性淋巴细胞白血病 (ALL) 或淋巴细胞淋巴瘤 (LL) 儿童的 1 期研究

AINV18P1 是一项 1 期研究，其中 palbociclib 将与标准再诱导平台联合用于小儿复发性急性淋巴细胞白血病（ALL）和淋巴细胞淋巴瘤（LL）。 包括 LL 患者是因为患者群体很少，而且这些患者最常接受 ALL 方案治疗。 本研究建议的 palbociclib 起始剂量为 50 mg/m^2/天，持续 21 天。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

主要目标：

I. 估计最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐的 2 期剂量 (RP2D) 联合再诱导化疗治疗复发性 B 系或 T 系 ALL/LL 儿科患者。

二。 定义和描述按此时间表给药的 palbociclib 的毒性。

三、 描述哌柏西利在复发性 B 系或 T 系 ALL/LL 儿科患者中的药代动力学特征。

次要目标：

I. 在 1 期研究范围内初步确定 palbociclib 联合化疗对复发性 ALL/LL 儿童的抗肿瘤活性。

二。 评估 palbociclib 在该患者人群中的生物学活性。

大纲：

患者在第 1-21 天每天接受一次 Palbociclib PO（或通过 NG 管）；第 1 天鞘内注射阿糖胞苷 (IT ARAC)，第 4 天阿霉素静脉推注或输注 1-15 分钟；第 4-31 天口服泼尼松或泼尼松龙；根据机构政策在第 4、11、18 和 25 天推入长春新碱 IV 或迷你袋；和 Pegaspargase IV 在第 5 天和第 18 天超过 1-2 小时。 如果存在 CNS3 白血病，患者将在第 4、11、18 和 25 天接受鞘内三联疗法 (ITT)。 如果 CNS1 或 2 疾病状态，患者在第 18 天和第 32 天接受甲氨蝶呤 (IT MTX)。 在研究开始时已知为 CNS3 的患者可能会在第 1 天接受 ITT 而不是 IT ARAC。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗将进行一个周期，32 天。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

12

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Alabama
      • Birmingham、Alabama、美国、35233
        • Children's Hospital of Alabama
    • California
      • Loma Linda、California、美国、92354
        • Loma Linda University Medical Center
      • Orange、California、美国、92868
        • Children's Hospital of Orange County
      • Palo Alto、California、美国、94304
        • Lucile Packard Children's Hospital Stanford University
    • Colorado
      • Aurora、Colorado、美国、80045
        • Children's Hospital Colorado
    • District of Columbia
      • Washington、District of Columbia、美国、20010
        • Children's National Medical Center
    • Georgia
      • Atlanta、Georgia、美国、30322
        • Children's Healthcare of Atlanta - Egleston
    • Indiana
      • Indianapolis、Indiana、美国、46202
        • Riley Hospital for Children
    • Michigan
      • Ann Arbor、Michigan、美国、48109
        • C S Mott Children's Hospital
    • Minnesota
      • Minneapolis、Minnesota、美国、55455
        • University of Minnesota/Masonic Cancer Center
    • New York
      • New York、New York、美国、10032
        • NYP/Columbia University Medical Center/Herbert Irving Comprehensive Cancer Center
      • New York、New York、美国、10016
        • Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone
    • Ohio
      • Cincinnati、Ohio、美国、45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Oklahoma
      • Oklahoma City、Oklahoma、美国、73104
        • University of Oklahoma Health Sciences Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
      • Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15224
        • Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
    • Tennessee
      • Memphis、Tennessee、美国、38105
        • Saint Jude Children's Research Hospital
    • Utah
      • Salt Lake City、Utah、美国、84113
        • Primary Children's Hospital
    • Washington
      • Seattle、Washington、美国、98105
        • Seattle Children's Hospital

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

1年 至 31年 (孩子、成人)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 患有复发性或难治性 B 系或 T 系淋巴细胞白血病和淋巴瘤的患者。
  • 白血病患者必须有 ≥ 5%（M2 或 M3）的骨髓母细胞，伴有或不伴有髓外复发部位。 M2 的形态学复发应使用流式细胞术、FISH 和/或细胞遗传学或分子技术进行确认。
  • LL 患者必须患有可测量或可评估的疾病。
  • 患有第一次或更严重的复发性 T 系 ALL 或 LL 和第二次或更严重的复发性 B 系 ALL 或 LL 的患者符合条件。
  • 患有原发性难治性疾病且至少进行过 2 次既往诱导尝试或首次复发对至少一次先前再诱导尝试难以治愈的患者符合条件。

  • 对于年龄 > 16 岁的患者，Karnofsky >= 50%，对于年龄 <= 16 岁的患者，Lansky >= 50。

    • 注意：因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动，以评估绩效评分。

  • 患者必须已从所有先前抗癌治疗的急性毒性作用中完全恢复，并且必须在入组前满足以下先前抗癌定向治疗的最短持续时间。 如果在规定的时间范围后，符合数字资格标准，例如血细胞计数标准，则认为患者已充分康复。

    1. 细胞毒性化学疗法或其他已知具有骨髓抑制作用的抗癌药物。 请参阅 DVL 主页了解商业和 Phase 1 研究代理分类。 对于未列出的代理人，必须在注册前与研究主席和研究分配的研究协调员讨论此间隔的持续时间。

      • 接受标准细胞毒性维持化疗（即皮质类固醇、长春新碱、6MP 和/或甲氨蝶呤）的患者不需要入组前等待期。

      • 鞘内细胞毒性治疗：接受鞘内阿糖胞苷、甲氨蝶呤和/或氢化可的松治疗的患者无需等待期。 允许在诊断性 LP 时给予鞘内化疗以在研究登记前评估复发。

        • 对于未接受标准维持治疗的患者，除羟基脲外，其他细胞毒性治疗完成后必须经过 14 天。 此外，患者必须已从先前治疗的所有急性毒性作用中完全恢复。

          • 注意：在方案治疗开始前，可以启动并持续长达 24 小时的患者羟基脲细胞减灭术。
          • 注意：根据 AINV18P1，在开始全身化疗前 72 小时内给予的鞘内化疗算作方案治疗，而不是先前的抗癌治疗。 超过 72 小时前给予的鞘内化疗不算作方案治疗。

    2. 未知具有骨髓抑制作用的抗癌剂（例如 与血小板减少或 ANC 计数无关）：>= 最后一次给药后 7 天。 请参阅 DVL 主页了解商业和 Phase 1 研究代理分类。 对于未列出的代理人，必须在注册前与研究主席和研究分配的研究协调员讨论此间隔的持续时间。

      • 注意：在方案治疗开始前，可以开始使用强的松或甲基强的松龙对患者进行细胞减灭 <= 120 小时（5 天）并持续长达 24 小时。
    3. 抗体：除博纳吐单抗外，输注最后一剂抗体必须经过 >= 21 天，并且与先前抗体治疗相关的毒性必须恢复至 <= 1 级。患者必须停止输注博纳吐单抗至少 14 天并且所有与药物相关的毒性必须已解决至 <= 1 级。
    4. 皮质类固醇：如果用于改变与先前治疗相关的免疫不良事件，则自上次服用皮质类固醇以来必须 >= 14 天，并且与先前免疫治疗相关的毒性必须恢复到 <= 1 级皮质类固醇。
    5. 造血生长因子：>= 最后一次长效生长因子给药后 14 天（例如 pegfilgrastim）或短效生长因子 7 天。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。 此间隔的持续时间必须与研究主席和研究分配的研究协调员讨论。
    6. 白细胞介素、干扰素和细胞因子（造血生长因子除外）：白细胞介素、干扰素或细胞因子（造血生长因子除外）完成后 >= 21 天

    7. 干细胞输注（有或没有 TBI）：

      • 同种异体（非自体）骨髓或干细胞移植，或任何干细胞输注，包括 DLI 或加强输注：输注后 >= 84 天且无 GVHD 证据。
      • 自体干细胞输注，包括加强输注：>= 42 天。
    8. 细胞疗法：>= 完成任何类型的细胞疗法后 30 天（例如 修饰的 T 细胞、NK 细胞、树突状细胞等）
    9. XRT/外束辐照，包括质子：>= 局部 XRT 后 14 天； >= TBI 后 150 天，颅脊髓 XRT 或如果辐射 >= 骨盆的 50%； >= 42 天，如果其他大量 BM 辐射。
    10. 患者之前不得暴露于 palbociclib 或另一种 CDK4/6 抑制剂。

  • 足够的肾功能定义为：

    • 肌酐清除率或放射性同位素 GFR ≥ 70ml/min/1.73 m2 或

    • 基于年龄/性别的血清肌酐如下：

      • 年龄：1 至 < 2 岁；男性：0.6 毫克/分升；女性：0.6 毫克/分升
      • 年龄：2 至 < 6 岁；男性：0.8 毫克/分升；女性：0.8 毫克/分升
      • 年龄：6 至 < 10 岁；男性：1 毫克/分升；女性：1 毫克/分升
      • 年龄：10 至 < 13 岁；男性：1.2 毫克/分升；女性：1.2 毫克/分升
      • 年龄：13 至 < 16 岁；男性：1.5 毫克/分升；女性：1.4 毫克/分升
      • 年龄：> = 16 岁；男性：1.7 毫克/分升；女性：1.4 毫克/分升

  • 足够的肝功能定义为：

    • 胆红素（共轭 + 非共轭总和）<= 1.5 x 年龄正常值上限 (ULN)
    • SGPT (ALT) <= 225 U/L 除非与疾病相关。 出于本研究的目的，SGPT 的 ULN 为 45 U/L。
    • 血清白蛋白 >= 2 g/dL。

  • 足够的心脏功能定义为：

    • 超声心动图显示缩短分数 >= 27%，或
    • 通过门控放射性核素研究，射血分数 >= 50%。
  • 所有患者和/或其父母或合法授权代表必须签署书面知情同意书。 在适当的时候，将根据机构指南获得同意。

排除标准：

  • 由于动物/人类研究中观察到的胎儿和致畸不良事件的风险，孕妇或哺乳期妇女将不会参加本研究。 根据作用机制，palbociclib 如果在怀孕期间使用，预计可能会对胎儿造成伤害。 必须对月经初潮后的女孩进行妊娠试验。 具有生殖潜力的男性或女性不得参加，除非他们同意在研究治疗期间使用有效的避孕方法。 有生育能力的女性应在治疗期间和末次服用哌柏西利后至少 3 周内采取有效的避孕措施。 有生殖潜能女性伴侣的男性应在治疗期间和末次服用哌柏西利后 3 个月内采取有效的避孕措施。 动物数据表明，palbociclib 可能会影响男性的生育能力。
  • 泼尼松或甲基泼尼松龙 ≤ 120 小时（5 天）可在方案治疗开始前最多 24 小时进行细胞减灭，并作为过敏反应的治疗或氢化可的松的生理替代/应激剂量用于记录的肾上腺功能不全。 皮质类固醇不允许用于其他适应症。 如果用于改变与既往治疗相关的免疫不良事件，则自上次皮质类固醇给药后必须经过 ≥ 14 天。
  • 目前正在接受另一种研究药物的患者。
  • 目前正在接受其他抗癌药物治疗的患者不符合条件[接受羟基脲治疗的患者除外，该治疗可能持续至方案治疗开始前 24 小时]。
  • 目前正在接受 CYP3A4 或敏感 CYP3A4 底物和 CYP3A4 底物治疗范围窄的强抑制剂和/或诱导剂药物的患者不符合条件。 从入组前 14 天到研究结束，禁止使用 CYP3A4 的强诱​​导剂或抑制剂。
  • 正在接受环孢菌素、他克莫司或其他药物以预防骨髓移植后移植物抗宿主病的患者。
  • 患者必须能够吞咽完整的胶囊或液体。 无法吞咽口服药物的患者可以通过 NG 管接受 palbociclib。 不允许使用 G 管给药。

  • 感染不受控制的患者定义如下：

    • 发烧超过 38.2°C 在研究登记后 48 小时内出现感染的临床体征。 如果患者在入组前至少 48 小时记录到血培养阴性，并且没有并发活动性感染或血液动力学不稳定的体征或症状，则允许确定由肿瘤负荷引起的发热。
    • 研究入组后 30 天内真菌培养呈阳性或对假定的侵袭性真菌感染进行积极治疗。
    • 只要培养至少 48 小时呈阴性且活动性感染的体征或症状已消退，患者可能正在接受静脉注射或口服抗生素以完成针对先前记录的感染的疗程。 对于患有 c.艰难梭菌腹泻，必须至少经过 72 小时的抗菌治疗，并且大便必须恢复到基线水平。
    • 需要静脉注射治疗的活动性病毒或原虫感染。
  • 已知患有以下伴随遗传综合征之一的患者：唐氏综合征、布卢姆综合征、共济失调-毛细血管扩张症、范可尼贫血、科斯特曼综合征、施瓦赫曼综合征或任何其他已知的骨髓衰竭综合征。
  • 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：治疗（哌柏西利）
患者在第 1-21 天每天一次口服 Palbociclib 50 mg/m^2（起始剂量，最大剂量为 100 mg）（或通过 NG 管）；第 1 天鞘内阿糖胞苷 (IT ARAC) 根据年龄给药，第 4 天阿霉素 60 mg/m^2 静脉推注或输注 1-15 分钟；泼尼松或泼尼松龙 40 mg/m^2 PO，分 BID 或 TID，第 4-31 天；长春新碱 1.5 mg/m^2（最大剂量 2 mg）根据机构政策在第 4、11、18 和 25 天静脉推注或迷你袋；第 5 天和第 18 天，在 1-2 小时内静脉注射 2500 IU/m^2 Pegaspargase。 如果存在 CNS3 白血病，患者将在第 4、11、18 和 25 天接受基于年龄的鞘内三联疗法 (ITT) 给药。 在研究开始时已知患有 CNS3 的患者可能会在第 1 天接受 ITT，而不是 IT ARAC。 如果存在 CNS1 和 2 白血病，患者在第 18 天和第 32 天接受基于年龄的甲氨蝶呤 (IT MTX) 给药。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗将进行一个周期，即 32 天。
药品：门冬酶
鉴于IV
药品：长春新碱
鉴于IV
药品：阿霉素
静脉内给药 (IV)
药品：氢化可的松
鉴于它
药品：哌柏西利
给定 PO（或通过 NG- 管）
药品：阿糖胞苷
鞘内给药 (IT)
药品：甲氨蝶呤
鞘内给药 (IT)
药品：泼尼松龙
PO 给予泼尼松或泼尼松龙
药品：氢化可的松
鞘内给药 (IT)
药品：强的松
PO 给予泼尼松或泼尼松龙

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
Palbociclib 剂量限制性毒性的频率
大体时间：最长 32 天
根据研究部分和剂量水平，患者经历第 1 周期剂量限制性毒性至少可能归因于 Palbociclib 的频率 (%)。
最长 32 天
Palbociclib 不良事件的频率
大体时间：长达 26 个月
根据研究部分和剂量水平，患者经历至少可能归因于 Palbociclib 的不良事件的频率 (%)。
长达 26 个月
Palbociclib 药物浓度曲线下面积
大体时间：最长 11 天
Palbociclib 药物浓度曲线下面积的中位数（最小值、最大值）通过第 11 天给药后 0、1、2、4、8 和 24 小时的测量按研究部位和剂量水平确定。
最长 11 天
Palbociclib 的半衰期
大体时间：最长 11 天
Palbociclib 半衰期的中位数（最小、最大）通过第 11 天给药后 0、1、2、4、8 和 24 小时的测量按研究部位和剂量水平确定。
最长 11 天
Palbociclib 的最大血清浓度
大体时间：最长 11 天
根据第 11 天给药后 0、1、2、4、8 和 24 小时的测量，按研究部位和剂量水平确定 Palbociclib 最大血清浓度的中位值（最小值、最大值）
最长 11 天
达到 Palbociclib 最大血清浓度的时间
大体时间：最长 11 天
根据研究部位和剂量水平在第 11 天给药后 0、1、2、4、8 和 24 小时的测量确定达到 Palbociclib 血清浓度的最大时间的中位值（分钟、最大）
最长 11 天
Palbociclib 的清除
大体时间：最长 11 天
Palbociclib 清除率的中位数（最小值、最大值）通过第 11 天给药后 0、1、2、4、8 和 24 小时的测量确定，按研究部位和剂量水平确定
最长 11 天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
对 Palbociclib 至少有部分反应的参与者人数
大体时间：长达 26 个月
根据白血病/淋巴瘤特定缓解标准对 Palbociclib 至少部分缓解的患者频率 (%)：完全缓解 (CR)、M1 骨髓（<5% 原始细胞）和绝对中性粒细胞计数 (ANC) 至少 500/uL 和血小板计数7天不输血至少50000/uL；完全缓解但不完全恢复 (CRi)，M1 骨髓（<5% 原始细胞），ANC<500uL，血小板计数 <50,000uL；部分缓解 (PR)，循环原始细胞完全消失，如果最初为 M3，则达到 M2 骨髓状态，没有新的髓外疾病部位，且 ANC ≥ 500/μL。 骨髓内完全反应，没有髓外部位的消退。 总体反应 (OR) = CR+CRi+PR
长达 26 个月
Palbociclib 的绝对外周细胞计数
大体时间：最多 3 天
按研究部位和剂量水平划分的哌柏西利绝对外周原始细胞计数的中位数（最小值、最大值）
最多 3 天
Palbociclib 在 LL 患者中的放射学反应
大体时间：第 32 天
按研究部位和剂量水平划分的具有放射学反应的 LL 患者数量。 完全缓解（CR）：所有疾病消失；部分缓解 (PR)：SPD（肿瘤块的最大直径和垂直直径的乘积之和）降低 50%。 总响应者 = CR+PR
第 32 天
Palbociclib 的 RB1 表达
大体时间：最多 4 天
按研究部位和剂量水平划分的哌柏西利 RB1 表达的中位数（最小值、最大值）
最多 4 天
Palbociclib 的磷酸化 RB1 表达
大体时间：最多 4 天
按研究部位和剂量水平划分的哌柏西利 Phospho-RB1 表达的中位数（最小值、最大值）
最多 4 天
Palbociclib 的细胞周期蛋白 D3 表达
大体时间：最多 4 天
按研究部位和剂量水平划分的 Palbociclib 的 Cyclin D3 表达中位数（最小值、最大值）
最多 4 天
Palbociclib 的 CDK4 表达
大体时间：最多 4 天
按研究部位和剂量水平划分的 Palbociclib CDK4 表达的中位数（最小值、最大值）
最多 4 天
Palbociclib 的 CDK6 表达
大体时间：最多 4 天
按研究部位和剂量水平划分的 Palbociclib CDK6 表达的中位数（最小值、最大值）
最多 4 天
Palbociclib 的 p27Kip1 表达
大体时间：最多 4 天
按研究部位和剂量水平划分的哌柏西利 p27Kip1 表达的中位数（最小值、最大值）
最多 4 天
Ki67 Palbociclib 的生物活性
大体时间：最长 32 天
Palbociclib CD1a 生物活性的中位数（最小值，最大值）
最长 32 天
Palbociclib 的 DAPI 生物活性
大体时间：长达 26 个月
按研究部位和剂量水平划分的哌柏西利 DAPI 生物活性的中位数（最小值、最大值）
长达 26 个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Children's Oncology Group

调查人员

  • 学习椅：Elizabeth Raetz, MD、Children's Oncology Group

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2019年4月11日

初级完成 (实际的)

2021年6月30日

研究完成 (实际的)

2023年9月30日

研究注册日期

首次提交

2018年11月29日

首先提交符合 QC 标准的

2018年12月31日

首次发布 (实际的)

2019年1月3日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2025年3月25日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年3月13日

最后验证

2025年3月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • AINV18P1
  • NCI-2019-02774 (其他标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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