Palbosiklib yhdistelmänä kemoterapian kanssa hoidettaessa lapsia, joilla on uusiutunut akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL) tai lymfoblastinen lymfooma (LL)

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, joilla on uusiutuva tai refraktorinen B- tai T-linjan lymfoblastinen leukemia ja lymfooma.
• Leukemiapotilailla on oltava ≥ 5 % (M2 tai M3) luuydinblasteja joko ekstramedullaarisen relapsin kanssa tai ilman. M2:n morfologinen relapsi tulee varmistaa virtaussytometriaa, FISH:ta ja/tai sytogenetiikkaa tai molekyylitekniikoita käyttäen.
• LL-potilailla on oltava joko mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus.
• Potilaat, joilla on ensimmäinen tai useampi uusiutunut T-linjan ALL tai LL ja toinen tai suurempi uusiutunut B-linjan ALL tai LL, ovat kelvollisia.
• Potilaat, joilla on primaarinen refraktaarinen sairaus, joilla on vähintään kaksi aiempaa induktioyritystä tai jotka ovat relapsoituneet vähintään yhdelle aikaisemmille uudelleeninduktioyritykselle, ovat kelvollisia.

• Karnofsky >= 50 % yli 16-vuotiaille potilaille ja Lansky >= 50 <= 16-vuotiaille potilaille.

  • Huomautus: Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään halvauksen vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan avohoidoksi suoritusarvojen arvioimiseksi.

• Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaiken aikaisemman syövän vastaisen hoidon akuuteista toksisista vaikutuksista, ja heidän on täytettävä seuraava vähimmäiskesto aikaisemmasta syövän vastaisesta hoidosta ennen osallistumista. Jos numeeriset kelpoisuuskriteerit, esimerkiksi verenkuvakriteerit, täyttyvät vaaditun ajan kuluttua, potilaan katsotaan toipuneen riittävästi.

  1. Sytotoksinen kemoterapia tai muut syöpälääkkeet, joiden tiedetään olevan myelosuppressiivisia. Katso DVL-kotisivulta kaupalliset ja vaiheen 1 tutkittavien aineiden luokitukset. Sellaisten agenttien osalta, joita ei ole mainittu luettelossa, tämän välin kestosta on keskusteltava tutkimusjohtajan ja tutkimuksen määräämän tutkimuskoordinaattorin kanssa ennen ilmoittautumista.

     • Odotusaikaa ennen ilmoittautumista ei vaadita potilailta, jotka saavat tavanomaista sytotoksista ylläpitokemoterapiaa (eli kortikosteroidia, vinkristiiniä, 6MP:tä ja/tai metotreksaattia).

     • Intratekaalinen sytotoksinen hoito: Odotusaikaa ei vaadita potilailta, jotka ovat saaneet intratekaalista sytarabiinia, metotreksaattia ja/tai hydrokortisonia. Intratekaalinen kemoterapia, joka annetaan diagnostisen LP:n aikana uusiutumisen arvioimiseksi ennen tutkimukseen ilmoittautumista, on sallittu.

       • 14 päivän on oltava kulunut muun sytotoksisen hoidon päättymisestä, hydroksiureaa lukuun ottamatta, potilailla, jotka eivät saa tavanomaista ylläpitohoitoa. Lisäksi potilaiden on oltava täysin toipuneet kaikista aikaisemman hoidon akuuteista toksisista vaikutuksista.

         • HUOMAA: Potilaiden sytoreduktio hydroksiurealla voidaan aloittaa ja jatkaa enintään 24 tuntia ennen protokollahoidon aloittamista.
         • Huomautus: Intratekaalinen kemoterapia, joka annetaan enintään 72 tuntia ennen systeemisen solunsalpaajahoidon aloittamista AINV18P1:tä kohti, lasketaan protokollahoidoksi, ei aikaisemmaksi syövän vastaiseksi hoidoksi. Yli 72 tuntia ennen annettua intratekaalista kemoterapiaa ei lasketa protokollahoitoon.

  2. Syöpälääkkeet, joiden ei tiedetä olevan myelosuppressiivisia (esim. ei liity verihiutaleiden tai ANC:n vähenemiseen): >= 7 päivää viimeisen lääkeannoksen jälkeen. Katso DVL-kotisivulta kaupalliset ja vaiheen 1 tutkittavien aineiden luokitukset. Sellaisten agenttien osalta, joita ei ole mainittu luettelossa, tämän välin kestosta on keskusteltava tutkimusjohtajan ja tutkimuksen määräämän tutkimuskoordinaattorin kanssa ennen ilmoittautumista.

     • HUOMAA: Sytoreduktio prednisonilla tai metyyliprednisolonilla <= 120 tuntia (5 päivää) potilailla voidaan aloittaa ja jatkaa enintään 24 tuntia ennen protokollahoidon aloittamista.
  3. Vasta-aineet: >= 21 päivää on kulunut viimeisestä vasta-aineannoksesta blinatumomabia lukuun ottamatta, ja aikaisempaan vasta-ainehoitoon liittyvän toksisuuden on oltava toipunut asteelle <= 1. Potilaiden on täytynyt olla poissa blinatumomabi-infuusiota vähintään 14 päivää ja kaiken lääkkeeseen liittyvän toksisuuden on täytynyt hävitä asteeseen <= 1.
  4. Kortikosteroidit: Jos niitä käytetään aiempaan hoitoon liittyvien immuunijärjestelmän haittavaikutusten muokkaamiseen, viimeisestä kortikosteroidiannoksesta on oltava kulunut >= 14 päivää ja aikaisempaan immuunihoitoon liittyvä toksisuus on korjattava asteen <= 1 kortikosteroideilla.
  5. Hematopoieettiset kasvutekijät: >= 14 päivää pitkävaikutteisen kasvutekijän viimeisen annoksen jälkeen (esim. pegfilgrastiimi) tai 7 päivää lyhytvaikutteisen kasvutekijän vuoksi. Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 7 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Tämän välin kestosta on sovittava opintojohtajan ja tutkimuskoordinaattorin kanssa.
  6. Interleukiinit, interferonit ja sytokiinit (muut kuin hematopoieettiset kasvutekijät): >= 21 päivää interleukiinien, interferonin tai sytokiinien (muut kuin hematopoieettiset kasvutekijät) lopettamisen jälkeen

  7. Kantasoluinfuusiot (TBI:n kanssa tai ilman):

     • Allogeeninen (ei-autologinen) luuydin- tai kantasolusiirto tai mikä tahansa kantasoluinfuusio, mukaan lukien DLI tai tehosteinfuusio: >= 84 päivää infuusion jälkeen, eikä näyttöä GVHD:stä.
     • Autologinen kantasoluinfuusio, mukaan lukien tehosteinfuusio: >= 42 päivää.
  8. Soluterapia: >= 30 päivää minkä tahansa soluhoidon päättymisen jälkeen (esim. modifioidut T-solut, NK-solut, dendriittisolut jne.)
  9. XRT/ulkoinen sädesäteily, mukaan lukien protonit: >= 14 päivää paikallisen XRT:n jälkeen; >= 150 päivää TBI:n, kraniospinaalisen röntgenkuvauksen jälkeen tai jos säteilyä >= 50 % lantiosta; >= 42 päivää, jos muuta merkittävää BM-säteilyä.
  10. Potilaat eivät saa olla aiemmin altistuneet palbosiklibille tai muille CDK4/6-estäjille.

• Riittävä munuaisten toiminta määritellään seuraavasti:

  • Kreatiniinipuhdistuma tai radioisotooppi GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 tai

  • Seerumin kreatiniiniarvo iän/sukupuolen perusteella seuraavasti:

    • Ikä: 1 - < 2 vuotta; Mies: 0,6 mg/dl; Nainen: 0,6 mg/dl
    • Ikä: 2 - < 6 vuotta; Mies: 0,8 mg/dl; Nainen: 0,8 mg/dl
    • Ikä: 6 - < 10 vuotta; Mies: 1 mg/dl; Nainen: 1 mg/dl
    • Ikä: 10 - < 13 vuotta; Mies: 1,2 mg/dl; Nainen: 1,2 mg/dl
    • Ikä: 13 - < 16 vuotta; Mies: 1,5 mg/dl; Nainen: 1,4 mg/dl
    • Ikä: >= 16 vuotta; Mies: 1,7 mg/dl; Nainen: 1,4 mg/dl

• Riittävä maksan toiminta määritellään seuraavasti:

  • bilirubiini (konjugoituneen + konjugoimattoman summa) <= 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan
  • SGPT (ALT) <= 225 U/L, ellei se liity sairauteen. Tätä tutkimusta varten SGPT:n ULN on 45 U/L.
  • Seerumin albumiini >= 2 g/dl.

• Riittävä sydämen toiminta määritellään seuraavasti:

  • Lyhennysfraktio >= 27 % kaikukardiogrammissa tai
  • Ejektiofraktio >= 50 % aidatulla radionukliditutkimuksella.
• Kaikkien potilaiden ja/tai heidän vanhempiensa tai laillisesti valtuutettujen edustajien on allekirjoitettava kirjallinen tietoinen suostumus. Hyväksyntä hankitaan tarvittaessa toimielinten ohjeiden mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

• Raskaana olevia tai imettäviä naisia ​​ei oteta mukaan tähän tutkimukseen sikiö- ja teratogeenisten haittatapahtumien riskin vuoksi, kuten on havaittu eläin/ihmistutkimuksissa. Vaikutusmekanismin perusteella palbosiklibin voidaan olettaa aiheuttavan haittaa sikiölle, jos sitä käytetään raskauden aikana. Raskaustestit on tehtävä tytöille, joilla on kuukautisten jälkeen. Lisääntymiskykyiset miehet tai naiset eivät saa osallistua, elleivät he ole suostuneet käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimushoidon ajan. Lisääntymiskykyisten naisten tulee käyttää tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 3 viikon ajan viimeisen palbosiklib-annoksen jälkeen. Miesten, joiden naiskumppani on lisääntymiskykyinen, tulee käyttää tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen palbosiklib-annoksen jälkeen. Eläintutkimukset viittaavat siihen, että palbosiklibi voi vaikuttaa miesten hedelmällisyyteen.
• Prednisonia tai metyyliprednisolonia ≤ 120 tuntia (5 päivää) voidaan antaa sytoreduktioon 24 tuntia ennen protokollahoidon aloittamista ja allergisten reaktioiden hoitona tai hydrokortisonin fysiologiseen korvaus-/stressiannostukseen dokumentoidun lisämunuaisen vajaatoiminnan yhteydessä. Kortikosteroidit eivät ole sallittuja muihin käyttöaiheisiin. Jos sitä käytetään aiempaan hoitoon liittyvien immuunijärjestelmän haittavaikutusten muokkaamiseen, viimeisestä kortikosteroidiannoksesta on oltava kulunut ≥ 14 päivää.
• Potilaat, jotka saavat parhaillaan toista tutkimuslääkettä.
• Potilaat, jotka saavat parhaillaan muita syöpälääkkeitä, eivät ole kelvollisia [paitsi potilaat, jotka saavat hydroksiureaa, jota voidaan jatkaa 24 tuntia ennen protokollahoidon aloittamista].
• Potilaat, jotka saavat parhaillaan lääkkeitä, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä ja/tai indusoijia tai herkkiä CYP3A4-substraatteja ja CYP3A4-substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen alue, eivät ole kelvollisia. Vahvat CYP3A4:n indusoijat tai estäjät ovat kiellettyjä 14 vuorokautta ennen osallistumista tutkimuksen loppuun asti.
• Potilaat, jotka saavat siklosporiinia, takrolimuusia tai muita aineita estämään siirrännäistä isäntä -tautia luuytimensiirron jälkeen.
• Potilaiden on voitava niellä ehjiä kapseleita tai nestettä. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta otettavia lääkkeitä, voivat saada palbosiklibiä NG-putken kautta. G-putkien antaminen ei ole sallittua.

• Potilaat, joilla on hallitsematon infektio, joka määritellään seuraavasti:

  • Kuume yli 38,2 astetta 48 tunnin kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta ja kliinisiä infektion oireita. Kuume, jonka on todettu johtuvan kasvainten aiheuttamasta kuormituksesta, on sallittu, jos potilaalla on dokumentoitu negatiivinen veriviljelmä vähintään 48 tunnin ajan ennen ilmoittautumista eikä samanaikaisia ​​merkkejä tai oireita aktiivisesta infektiosta tai hemodynaamisesta epävakaudesta.
  • Positiivinen sieniviljelmä 30 päivän sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta tai oletetun invasiivisen sieni-infektion aktiivisesta hoidosta.
  • Potilaat voivat saada IV- tai suun kautta otettavia antibiootteja aiemman dokumentoidun infektion hoitojakson loppuunsaattamiseksi, kunhan viljelmät ovat olleet negatiivisia vähintään 48 tunnin ajan ja aktiivisen infektion merkit tai oireet ovat hävinneet. Potilaille, joilla on c. difficile ripuli, vähintään 72 tuntia antibakteerista hoitoa on oltava kulunut ja ulosteiden on oltava normalisoituneet lähtötasolle.
  • Aktiivinen virus- tai alkueläininfektio, joka vaatii IV-hoitoa.
• Potilaat, joilla tiedetään olevan jokin seuraavista samanaikaisista geneettisistä oireyhtymistä: Downin oireyhtymä, Bloomin oireyhtymä, ataksia-telangiektasia, Fanconi-anemia, Kostmannin oireyhtymä, Shwachmannin oireyhtymä tai mikä tahansa muu tunnettu luuytimen vajaatoiminnan oireyhtymä.
• Potilaat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät välttämättä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia.