Palbociklib v kombinaci s chemoterapií při léčbě dětí s relapsem akutní lymfoblastické leukémie (ALL) nebo lymfoblastického lymfomu (LL)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s recidivující nebo refrakterní lymfoblastickou leukémií a lymfomem linie B nebo T.
• Pacienti s leukémií musí mít ≥ 5 % (M2 nebo M3) blastů kostní dřeně s nebo bez extramedulárního místa relapsu. Morfologický relaps pro M2 by měl být potvrzen pomocí průtokové cytometrie, FISH a/nebo cytogenetiky nebo molekulárních technik.
• Pacienti s LL musí mít buď měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění.
• Pacienti s první nebo vyšší recidivou ALL nebo LL T-linií a druhou nebo vyšší relabující ALL nebo LL B-linií jsou způsobilí.
• Vhodné jsou pacienti s primárním refrakterním onemocněním s alespoň 2 předchozími pokusy o indukci nebo první recidivou rezistentní k alespoň jednomu předchozímu pokusu o opakovanou indukci.

• Karnofsky >= 50 % pro pacienty > 16 let a Lansky >= 50 pro pacienty <= 16 let.

  • Poznámka: Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.

• Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové terapie a před zařazením musí splnit následující minimální dobu trvání předchozí protinádorové terapie. Pokud jsou po požadovaném časovém rámci splněna numerická kritéria způsobilosti, např. kritéria krevního obrazu, má se za to, že se pacient adekvátně zotavil.

  1. Cytotoxická chemoterapie nebo jiná protirakovinná činidla známá jako myelosupresivní. Podívejte se na domovskou stránku DVL pro komerční klasifikaci a klasifikaci agentů fáze 1. U agentů, kteří nejsou uvedeni v seznamu, musí být trvání tohoto intervalu projednáno s vedoucím studie a koordinátorem výzkumu přiděleným ke studii před zápisem.

     • Čekací doba před zařazením se nevyžaduje u pacientů, kteří dostávají standardní cytotoxickou udržovací chemoterapii (tj. kortikosteroid, vinkristin, 6MP a/nebo methotrexát).

     • Intratekální cytotoxická terapie: U pacientů, kteří dostali intratekálně cytarabin, methotrexát a/nebo hydrokortison, není vyžadována žádná čekací doba. Je povolena intratekální chemoterapie podávaná v době diagnostického LP k vyhodnocení relapsu před zařazením do studie.

       • U pacientů, kteří nedostávají standardní udržovací léčbu, musí uplynout 14 dní po dokončení jiné cytotoxické terapie, s výjimkou hydroxyurey. Kromě toho se pacienti musí plně zotavit ze všech akutních toxických účinků předchozí terapie.

         • POZNÁMKA: Cytoredukci pomocí hydroxyurey u pacientů lze zahájit a pokračovat až 24 hodin před zahájením protokolární terapie.
         • Poznámka: Intratekální chemoterapie, která je podána do 72 hodin před zahájením systémové chemoterapie podle AINV18P1, se počítá jako protokolární léčba, nikoli jako předchozí protinádorová léčba. Intratekální chemoterapie podaná > 72 hodin předem se nepočítá jako protokolární terapie.

  2. Protirakovinné látky, o kterých není známo, že jsou myelosupresivní (např. nesouvisející se sníženým počtem krevních destiček nebo ANC): >= 7 dní po poslední dávce přípravku. Podívejte se na domovskou stránku DVL pro komerční klasifikaci a klasifikaci agentů fáze 1. U agentů, kteří nejsou uvedeni v seznamu, musí být trvání tohoto intervalu projednáno s vedoucím studie a koordinátorem výzkumu přiděleným ke studii před zápisem.

     • POZNÁMKA: Cytoredukci prednisonem nebo methylprednisolonem po dobu <= 120 hodin (5 dní) u pacientů lze zahájit a pokračovat až 24 hodin před zahájením protokolární terapie.
  3. Protilátky: od infuze poslední dávky protilátky s výjimkou blinatumomabu musí uplynout >= 21 dní a toxicita související s předchozí terapií protilátkou musí být obnovena na stupeň <= 1. Pacienti musí být bez infuze blinatumomabu alespoň 14 dní a veškerá toxicita související s léčivem se musí upravit na stupeň <= 1.
  4. Kortikosteroidy: Pokud jsou použity k úpravě imunitních nežádoucích účinků souvisejících s předchozí terapií, musí od poslední dávky kortikosteroidu uplynout >= 14 dní a toxicita související s předchozí imunitní terapií musí být obnovena na stupeň <= 1 po podání kortikosteroidů.
  5. Hematopoetické růstové faktory: >= 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. pegfilgrastim) nebo 7 dní pro krátkodobě působící růstový faktor. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Délku tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie a koordinátorem výzkumu přiděleným ke studiu.
  6. Interleukiny, interferony a cytokiny (jiné než hematopoetické růstové faktory): >= 21 dní po ukončení léčby interleukiny, interferony nebo cytokiny (jiné než hematopoetické růstové faktory)

  7. Infuze kmenových buněk (s nebo bez TBI):

     • Alogenní (neautologní) transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk nebo jakákoli infuze kmenových buněk včetně DLI nebo boost infuze: >= 84 dní po infuzi a bez známek GVHD.
     • Infuze autologních kmenových buněk včetně boost infuze: >= 42 dní.
  8. Buněčná terapie: >= 30 dní po dokončení jakéhokoli typu buněčné terapie (např. modifikované T buňky, NK buňky, dendritické buňky atd.)
  9. XRT/Ozáření externím paprskem včetně protonů: >= 14 dní po lokální XRT; >= 150 dní po TBI, kraniospinální XRT nebo při ozáření >= 50 % pánve; >= 42 dní v případě jiného podstatného záření BM.
  10. Pacienti nesmí být předtím vystaveni palbociklibu nebo jinému inhibitoru CDK4/6.

• Přiměřená funkce ledvin definovaná jako:

  • Clearance kreatininu nebo radioizotopová GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 nebo

  • Sérový kreatinin podle věku/pohlaví takto:

    • Věk: 1 až < 2 roky; Samčí: 0,6 mg/dl; Samice: 0,6 mg/dl
    • Věk: 2 až < 6 let; Samčí: 0,8 mg/dl; Samice: 0,8 mg/dl
    • Věk: 6 až < 10 let; Samčí: 1 mg/dl; Samice: 1 mg/dl
    • Věk: 10 až < 13 let; Samčí: 1,2 mg/dl; Samice: 1,2 mg/dl
    • Věk: 13 až < 16 let; Samčí: 1,5 mg/dl; Samice: 1,4 mg/dl
    • Věk: >= 16 let; Samčí: 1,7 mg/dl; Samice: 1,4 mg/dl

• Přiměřená funkce jater definovaná jako:

  • bilirubin (součet konjugovaného + nekonjugovaného) <= 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk
  • SGPT (ALT) <= 225 U/l, pokud to nesouvisí s onemocněním. Pro účely této studie je ULN pro SGPT 45 U/L.
  • Sérový albumin >= 2 g/dl.

• Přiměřená srdeční funkce definovaná jako:

  • Zkrácení frakce >= 27 % podle echokardiogramu, popř
  • Ejekční frakce >= 50 % podle gated radionuklidové studie.
• Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas. V případě potřeby bude souhlas získán v souladu s institucionálními pokyny.

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící ženy nebudou do této studie zařazeny kvůli rizikům fetálních a teratogenních nežádoucích účinků, jak bylo pozorováno ve studiích na zvířatech/u lidech. Na základě mechanismu účinku lze očekávat, že palbociklib způsobí poškození plodu, pokud je užíván během těhotenství. Těhotenské testy se musí provádět u dívek, které jsou po menarché. Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s používáním účinné antikoncepční metody po dobu trvání studijní terapie. Ženy s reprodukčním potenciálem by měly během léčby a alespoň 3 týdny po poslední dávce palbociklibu používat účinnou antikoncepci. Muži s partnerkami s reprodukčním potenciálem by měli během léčby a 3 měsíce po poslední dávce palbociklibu používat účinnou antikoncepci. Údaje na zvířatech naznačují, že palbociklib může ovlivnit mužskou fertilitu.
• Prednison nebo methylprednisolon po dobu ≤ 120 hodin (5 dní) lze podávat k cytoredukci až 24 hodin před zahájením protokolární terapie a jako léčbu alergických reakcí nebo k fyziologické substituci/stresovému dávkování hydrokortizonu při prokázané insuficienci nadledvin. Kortikosteroidy nejsou povoleny pro jiné indikace. Pokud se použije k úpravě imunitních nežádoucích účinků souvisejících s předchozí léčbou, musí od poslední dávky kortikosteroidu uplynout ≥ 14 dní.
• Pacienti, kteří v současné době dostávají jiný hodnocený lék.
• Pacienti, kteří v současné době dostávají jiná protirakovinná léčiva, nejsou vhodní [kromě pacientů užívajících hydroxymočovinu, která může pokračovat až 24 hodin před zahájením protokolární terapie].
• Pacienti, kteří v současné době užívají léky, které jsou silnými inhibitory a/nebo induktory CYP3A4 nebo citlivými substráty CYP3A4 a substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozsahem, nejsou vhodní. Silné induktory nebo inhibitory CYP3A4 jsou zakázány od 14 dnů před zařazením do studie do konce studie.
• Pacienti, kteří dostávají cyklosporin, takrolimus nebo jiná činidla k prevenci reakce štěpu proti hostiteli po transplantaci kostní dřeně.
• Pacienti musí být schopni spolknout neporušené tobolky nebo tekutinu. Pacienti, kteří nejsou schopni polykat perorální léky, mohou dostávat palbociklib prostřednictvím NG sondy. Podání sondy G není povoleno.

• Pacienti, kteří mají nekontrolovanou infekci definovanou níže:

  • Horečka nad 38,2 °C do 48 hodin od zařazení do studie s klinickými příznaky infekce. Horečka, která je určena jako důsledek nádorové zátěže, je povolena, pokud mají pacienti zdokumentované negativní hemokultury alespoň 48 hodin před zařazením do studie a nemají souběžné známky nebo příznaky aktivní infekce nebo hemodynamické nestability.
  • Pozitivní houbová kultura do 30 dnů od zařazení do studie nebo aktivní terapie pro předpokládanou invazivní houbovou infekci.
  • Pacienti mohou dostávat IV nebo perorálně antibiotika, aby dokončili léčebný cyklus pro předchozí dokumentovanou infekci, pokud byly kultivace negativní po dobu alespoň 48 hodin a známky nebo příznaky aktivní infekce vymizely. Pro pacienty s c. difficile průjem, musí uplynout alespoň 72 hodin antibakteriální terapie a stolice se musí normalizovat na výchozí hodnotu.
  • Aktivní virová nebo protozoální infekce vyžadující IV léčbu.
• Pacienti, o kterých je známo, že mají jeden z následujících doprovodných genetických syndromů: Downův syndrom, Bloomův syndrom, ataxie-teleangiektázie, Fanconiho anémie, Kostmannův syndrom, Shwachmannův syndrom nebo jakýkoli jiný známý syndrom selhání kostní dřeně.
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti.