Palbocyklib w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu dzieci z nawrotem ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) lub chłoniaka limfoblastycznego (LL)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z nawracającą lub oporną na leczenie białaczką limfoblastyczną i chłoniakiem linii B lub T.
• Pacjenci z białaczką muszą mieć ≥ 5% (M2 lub M3) blastów w szpiku kostnym z pozaszpikowym miejscem nawrotu lub bez niego. Nawrót morfologiczny M2 należy potwierdzić za pomocą cytometrii przepływowej, FISH i/lub cytogenetyki lub technik molekularnych.
• Pacjenci z LL muszą mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę.
• Kwalifikują się pacjenci z nawrotową ALL lub LL linii T pierwszej lub większej oraz drugą lub kolejną nawrotową ALL lub LL linii B.
• Kwalifikują się pacjenci z pierwotną chorobą oporną na leczenie, z co najmniej 2 wcześniejszymi próbami indukcji lub pierwszym nawrotem opornym na co najmniej jedną wcześniejszą próbę ponownej indukcji.

• Karnofsky'ego >= 50% dla pacjentów w wieku > 16 lat i Lansky'ego >= 50 dla pacjentów w wieku <= 16 lat.

  • Uwaga: Pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny wyniku sprawności.

• Pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych i przed włączeniem do badania muszą osiągnąć minimalny czas trwania wcześniejszej ukierunkowanej terapii przeciwnowotworowej. Jeżeli po upływie wymaganego czasu spełnione są liczbowe kryteria kwalifikacyjne, np. kryteria morfologii krwi, uznaje się, że pacjent wyzdrowiał odpowiednio.

  1. Chemioterapia cytotoksyczna lub inne środki przeciwnowotworowe, o których wiadomo, że mają działanie mielosupresyjne. Zobacz stronę główną DVL, aby zapoznać się z klasyfikacją agentów komercyjnych i agentów eksperymentalnych fazy 1. W przypadku agentów niewymienionych na liście czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania i koordynatorem ds. badań przydzielonym do badania przed włączeniem do badania.

     • Okres oczekiwania przed włączeniem do badania nie jest wymagany w przypadku pacjentów otrzymujących standardową cytotoksyczną chemioterapię podtrzymującą (tj. kortykosteroid, winkrystyna, 6MP i/lub metotreksat).

     • Dokanałowe leczenie cytotoksyczne: Nie jest wymagany okres karencji u pacjentów, którzy otrzymali dooponowo cytarabinę, metotreksat i (lub) hydrokortyzon. Dozwolona jest chemioterapia dooponowa podana w czasie diagnostycznego LP w celu oceny nawrotu przed włączeniem do badania.

       • Musi upłynąć 14 dni od zakończenia innej terapii cytotoksycznej, z wyjątkiem hydroksymocznika, w przypadku pacjentów nieotrzymujących standardowej terapii podtrzymującej. Ponadto pacjenci muszą być w pełni wyleczeni ze wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii.

         • UWAGA: Cytoredukcję hydroksymocznikiem u pacjentów można rozpocząć i kontynuować do 24 godzin przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
         • Uwaga: Chemioterapia dooponowa podana do 72 godzin przed rozpoczęciem chemioterapii ogólnoustrojowej zgodnie z AINV18P1 liczy się jako terapia według protokołu, a nie wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa. Chemioterapia dooponowa podana > 72 godziny wcześniej nie liczy się jako terapia według protokołu.

  2. Leki przeciwnowotworowe, o których nie wiadomo, czy mają działanie mielosupresyjne (np. niezwiązane ze zmniejszoną liczbą płytek krwi lub ANC): >= 7 dni po ostatniej dawce leku. Zobacz stronę główną DVL, aby zapoznać się z klasyfikacją agentów komercyjnych i agentów eksperymentalnych fazy 1. W przypadku agentów niewymienionych na liście czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania i koordynatorem ds. badań przydzielonym do badania przed włączeniem do badania.

     • UWAGA: Cytoredukcję prednizonem lub metyloprednizolonem przez <= 120 godzin (5 dni) u pacjentów można rozpocząć i kontynuować do 24 godzin przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
  3. Przeciwciała: >= 21 dni musiało upłynąć od wlewu ostatniej dawki przeciwciała, z wyjątkiem blinatumomabu, a stopień toksyczności związany z wcześniejszą terapią przeciwciałami musi zostać cofnięty do stopnia <= 1. Pacjenci nie mogli przyjmować wlewu blinatumomabu przez co najmniej 14 dni a cała toksyczność związana z lekiem musi ustąpić do stopnia <= 1.
  4. Kortykosteroidy: W przypadku stosowania w celu modyfikacji immunologicznych działań niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią, od ostatniej dawki kortykosteroidu musi upłynąć >= 14 dni, a toksyczność związana z wcześniejszą terapią immunologiczną musi zostać cofnięta do stopnia <= 1 po odstawieniu kortykosteroidów.
  5. Hematopoetyczne czynniki wzrostu: >= 14 dni po ostatniej dawce długo działającego czynnika wzrostu (np. pegfilgrastym) lub 7 dni dla krótko działającego czynnika wzrostu. W przypadku środków, w przypadku których znane są działania niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są działania niepożądane. Czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania i koordynatorem badań przydzielonym do badania.
  6. Interleukiny, interferony i cytokiny (inne niż hematopoetyczne czynniki wzrostu): >= 21 dni po zakończeniu podawania interleukin, interferonu lub cytokin (innych niż hematopoetyczne czynniki wzrostu)

  7. Infuzje komórek macierzystych (z TBI lub bez):

     • Allogeniczny (nieautologiczny) przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych lub dowolna infuzja komórek macierzystych, w tym DLI lub infuzja przypominająca: >= 84 dni po infuzji i brak dowodów na GVHD.
     • Infuzja autologicznych komórek macierzystych, w tym infuzja przypominająca: >= 42 dni.
  8. Terapia komórkowa: >= 30 dni po zakończeniu dowolnego rodzaju terapii komórkowej (np. zmodyfikowane komórki T, komórki NK, komórki dendrytyczne itp.)
  9. XRT/napromieniowanie wiązką zewnętrzną, w tym protonami: >= 14 dni po lokalnym XRT; >= 150 dni po TBI, czaszkowo-rdzeniowym XRT lub w przypadku napromieniowania >= 50% miednicy; >= 42 dni w przypadku innego znacznego promieniowania BM.
  10. Pacjenci nie mogli wcześniej otrzymywać palbocyklibu ani innego inhibitora CDK4/6.

• Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako:

  • Klirens kreatyniny lub radioizotopowy GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 lub

  • Stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci w następujący sposób:

    • Wiek: od 1 do < 2 lat; Mężczyzna: 0,6 mg/dL; Kobieta: 0,6 mg/dl
    • Wiek: od 2 do < 6 lat; Mężczyzna: 0,8 mg/dL; Kobieta: 0,8 mg/dl
    • Wiek: od 6 do < 10 lat; Mężczyzna: 1 mg/dL; Kobieta: 1 mg/dL
    • Wiek: od 10 do < 13 lat; Mężczyźni: 1,2 mg/dl; Kobieta: 1,2 mg/dl
    • Wiek: od 13 do < 16 lat; Mężczyzna: 1,5 mg/dL; Kobieta: 1,4 mg/dl
    • Wiek: >= 16 lat; Mężczyzna: 1,7 mg/dL; Kobieta: 1,4 mg/dl

• Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako:

  • bilirubina (suma skoniugowanej + nieskoniugowanej) <= 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku
  • SGPT (ALT) <= 225 j./l, chyba że ma związek z chorobą. Na potrzeby tego badania ULN dla SGPT wynosi 45 U/L.
  • Albumina surowicy >= 2 g/dl.

• Odpowiednia czynność serca zdefiniowana jako:

  • Frakcja skrócenia >= 27% w badaniu echokardiograficznym lub
  • Frakcja wyrzutowa >= 50% w bramkowanym badaniu radionuklidów.
• Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub prawnie upoważnieni przedstawiciele muszą podpisać pisemną świadomą zgodę. W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji.

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie zostaną włączone do tego badania ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u płodu i działań teratogennych obserwowanych w badaniach na zwierzętach/ludziach. Na podstawie mechanizmu działania można oczekiwać, że palbocyklib stosowany w czasie ciąży spowoduje uszkodzenie płodu. Testy ciążowe należy wykonać u dziewcząt po pierwszej miesiączce. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału w badaniu, chyba że zgodzili się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas trwania badanej terapii. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 3 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki palbocyklibu. Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki palbocyklibu. Dane na zwierzętach sugerują, że palbocyklib może wpływać na płodność samców.
• Prednizon lub metyloprednizolon przez ≤ 120 godzin (5 dni) można podawać w celu cytoredukcji do 24 godzin przed rozpoczęciem protokołu terapii oraz jako leczenie reakcji alergicznych lub fizjologiczne zastępcze/stresowe dawkowanie hydrokortyzonu w przypadku udokumentowanej niedoczynności kory nadnerczy. Kortykosteroidy nie są dozwolone w innych wskazaniach. W przypadku stosowania w celu modyfikacji immunologicznych działań niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią, od ostatniej dawki kortykosteroidu musi upłynąć ≥ 14 dni.
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny badany lek.
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe, nie kwalifikują się [z wyjątkiem pacjentów otrzymujących hydroksymocznik, który można kontynuować do 24 godzin przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem].
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki będące silnymi inhibitorami i/lub induktorami CYP3A4 lub wrażliwymi substratami CYP3A4 i substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, nie kwalifikują się. Silne induktory lub inhibitory CYP3A4 są zabronione od 14 dni przed włączeniem do badania do końca.
• Pacjenci otrzymujący cyklosporynę, takrolimus lub inne leki w celu zapobiegania chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi po przeszczepieniu szpiku kostnego.
• Pacjenci muszą być w stanie połykać nienaruszone kapsułki lub płyn. Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać leków doustnych, mogą otrzymywać palbocyklib przez rurkę NG. Podawanie przez rurkę G jest niedozwolone.

• Pacjenci z niekontrolowaną infekcją zdefiniowaną poniżej:

  • Gorączka powyżej 38,2°C w ciągu 48 godzin od włączenia do badania z klinicznymi objawami zakażenia. Gorączka, która została uznana za spowodowaną masą guza, jest dozwolona, ​​jeśli pacjenci mają udokumentowane ujemne posiewy krwi przez co najmniej 48 godzin przed włączeniem do badania i nie występują jednocześnie oznaki lub objawy czynnej infekcji lub niestabilności hemodynamicznej.
  • Dodatnia kultura grzybicza w ciągu 30 dni od włączenia do badania lub aktywnej terapii w przypadku domniemanego inwazyjnego zakażenia grzybiczego.
  • Pacjenci mogą otrzymywać antybiotyki dożylne lub doustne w celu zakończenia cyklu leczenia wcześniejszego udokumentowanego zakażenia, o ile posiewy były ujemne przez co najmniej 48 godzin i ustąpiły oznaki lub objawy aktywnego zakażenia. Dla pacjentów z C. difficile, upłynęło co najmniej 72 godziny leczenia przeciwbakteryjnego, a stolec wrócił do normy.
  • Aktywna infekcja wirusowa lub pierwotniakowa wymagająca leczenia dożylnego.
• Pacjenci ze współistniejącym jednym z następujących zespołów genetycznych: zespół Downa, zespół Blooma, ataksja-teleangiektazja, niedokrwistość Fanconiego, zespół Kostmanna, zespół Shwachmanna lub jakikolwiek inny znany zespół niewydolności szpiku kostnego.
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania.