Palbociclib i kombination med kemoterapi vid behandling av barn med återfallande akut lymfatisk leukemi (ALL) eller lymfoblastiskt lymfom (LL)

Inklusionskriterier:

• Patienter med återkommande eller refraktär B- eller T-lymfoblastisk leukemi och lymfom.
• Patienter med leukemi måste ha ≥ 5 % (M2 eller M3) benmärgsblaster med eller utan ett extramedullärt återfallsställe. Morfologiskt återfall för M2 bör bekräftas med flödescytometri, FISH och/eller cytogenetik eller molekylära tekniker.
• Patienter med LL måste ha antingen mätbar eller evaluerbar sjukdom.
• Patienter med första eller större återfallande T-härstamning ALL eller LL och andra eller högre återfallande B-härstamning ALL eller LL är berättigade.
• Patienter med primär refraktär sjukdom med minst 2 tidigare induktionsförsök eller första återfall refraktära till minst ett tidigare re-induktionsförsök är berättigade.

• Karnofsky >= 50 % för patienter > 16 år och Lansky >= 50 för patienter <= 16 år.

  • Obs: Patienter som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.

• Patienterna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare anticancerterapi och måste uppfylla följande minimilängd från tidigare anticancerriktad terapi före inskrivning. Om efter den erforderliga tidsramen, de numeriska behörighetskriterierna är uppfyllda, t.ex. blodtalskriterier, anses patienten ha återhämtat sig adekvat.

  1. Cytotoxisk kemoterapi eller andra anticancermedel som är kända för att vara myelosuppressiva. Se DVL:s hemsida för kommersiella klassificeringar och klassificeringar av fas 1 undersökningsmedel. För agenter som inte är listade måste längden på detta intervall diskuteras med studieordföranden och den studietilldelade forskningssamordnaren innan inskrivningen.

     • En vänteperiod före inskrivning krävs inte för patienter som får standard cytotoxisk underhållskemoterapi (dvs kortikosteroid, vinkristin, 6MP och/eller metotrexat).

     • Intratekal cellgiftsbehandling: Ingen väntetid krävs för patienter som har fått intratekal cytarabin, metotrexat och/eller hydrokortison. Intratekal kemoterapi som ges vid tidpunkten för diagnostisk LP för att utvärdera för återfall före studieinskrivning är tillåten.

       • 14 dagar måste ha förflutit efter avslutad annan cellgiftsbehandling, med undantag för hydroxiurea, för patienter som inte får standardunderhållsbehandling. Dessutom måste patienterna ha återhämtat sig helt från alla akuta toxiska effekter av tidigare behandling.

         • OBS: Cytoreduktion med hydroxiurea hos patienter kan initieras och fortsätta i upp till 24 timmar innan protokollbehandlingen påbörjas.
         • Obs: Intratekal kemoterapi som ges upp till 72 timmar före start av systemisk kemoterapi enligt AINV18P1 räknas som protokollterapi och inte tidigare anticancerterapi. Intratekal kemoterapi som ges > 72 timmar innan räknas inte som protokollbehandling.

  2. Anticancermedel som inte är kända för att vara myelosuppressiva (t. inte associerat med minskat antal trombocyter eller ANC): >= 7 dagar efter den sista dosen av medel. Se DVL:s hemsida för kommersiella klassificeringar och klassificeringar av fas 1 undersökningsmedel. För agenter som inte är listade måste längden på detta intervall diskuteras med studieordföranden och den studietilldelade forskningssamordnaren innan inskrivningen.

     • OBS: Cytoreduktion med prednison eller metylprednisolon i <= 120 timmar (5 dagar) hos patienter kan initieras och fortsätta i upp till 24 timmar innan protokollbehandlingen påbörjas.
  3. Antikroppar: >= 21 dagar måste ha förflutit från infusion av den sista dosen antikropp med undantag för blinatumomab, och toxicitet relaterad till tidigare antikroppsbehandling måste återställas till grad <= 1. Patienterna måste ha varit avstängda med blinatumomab-infusion i minst 14 dagar och all läkemedelsrelaterad toxicitet måste ha försvunnit till Grad <= 1.
  4. Kortikosteroider: Om de används för att modifiera immunbiverkningar relaterade till tidigare behandling, måste >= 14 dagar ha förflutit sedan sista dosen av kortikosteroider och toxicitet relaterad till tidigare immunterapi måste återställas till grad <= 1 av kortikosteroider.
  5. Hematopoetiska tillväxtfaktorer: >= 14 dagar efter den sista dosen av en långverkande tillväxtfaktor (t. pegfilgrastim) eller 7 dagar för kortverkande tillväxtfaktor. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Längden på detta intervall måste diskuteras med studieordföranden och den studietilldelade forskningssamordnaren.
  6. Interleukiner, interferoner och cytokiner (andra än hematopoetiska tillväxtfaktorer): >= 21 dagar efter fullbordandet av interleukiner, interferon eller cytokiner (andra än hematopoietiska tillväxtfaktorer)

  7. Stamcellsinfusioner (med eller utan TBI):

     • Allogen (icke-autolog) benmärgs- eller stamcellstransplantation, eller någon stamcellsinfusion inklusive DLI eller boostinfusion: >= 84 dagar efter infusion och inga tecken på GVHD.
     • Autolog stamcellsinfusion inklusive boostinfusion: >= 42 dagar.
  8. Cellulär terapi: >= 30 dagar efter fullbordandet av någon typ av cellterapi (t.ex. modifierade T-celler, NK-celler, dendritiska celler, etc.)
  9. XRT/extern strålbestrålning inklusive protoner: >= 14 dagar efter lokal XRT; >= 150 dagar efter TBI, kraniospinal XRT eller om strålning till >= 50 % av bäckenet; >= 42 dagar om annan betydande BM-strålning.
  10. Patienter får inte ha fått tidigare exponering för palbociclib eller annan CDK4/6-hämmare.

• Adekvat njurfunktion Definieras som:

  • Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73 m2 eller

  • Ett serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande:

    • Ålder: 1 till < 2 år; Hane: 0,6 mg/dL; Kvinna: 0,6 mg/dL
    • Ålder: 2 till < 6 år; Hane: 0,8 mg/dL; Kvinna: 0,8 mg/dL
    • Ålder: 6 till < 10 år; Hane: 1 mg/dL; Kvinna: 1 mg/dL
    • Ålder: 10 till < 13 år; Hane: 1,2 mg/dL; Kvinna: 1,2 mg/dL
    • Ålder: 13 till < 16 år; Hane: 1,5 mg/dL; Kvinna: 1,4 mg/dL
    • Ålder: >= 16 år; Hane: 1,7 mg/dL; Kvinna: 1,4 mg/dL

• Adekvat leverfunktion Definieras som:

  • bilirubin (summan av konjugerat + okonjugerat) <= 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder
  • SGPT (ALT) <= 225 U/L om inte sjukdomsrelaterat. För syftet med denna studie är ULN för SGPT 45 U/L.
  • Serumalbumin >= 2 g/dL.

• Adekvat hjärtfunktion definierad som:

  • Förkortningsfraktion på >= 27% genom ekokardiogram, eller
  • Ejektionsfraktion på >= 50 % genom gated radionuklidstudie.
• Alla patienter och/eller deras föräldrar eller lagligt behöriga ombud måste underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Samtycke, när så är lämpligt, kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer.

Exklusions kriterier:

• Gravida eller ammande kvinnor kommer inte att delta i denna studie på grund av risker för foster- och teratogena biverkningar som setts i djur-/människastudier. Baserat på verkningsmekanismen kan palbociclib förväntas orsaka fosterskador om det används under graviditet. Graviditetstest måste tas på flickor som är postmenarche. Hanar eller kvinnor med reproduktionspotential får inte delta om de inte har gått med på att använda en effektiv preventivmetod under studieterapins varaktighet. Kvinnor i reproduktionspotential bör använda effektiv preventivmedel under behandlingen och i minst 3 veckor efter den sista dosen av palbociclib. Män med kvinnlig partner av reproduktionspotential bör använda effektiv preventivmedel under behandlingen och i 3 månader efter den sista dosen av palbociclib. Djurdata tyder på att palbociclib kan påverka manlig fertilitet.
• Prednison eller metylprednisolon i ≤ 120 timmar (5 dagar) kan administreras för cytoreduktion upp till 24 timmar före start av protokollbehandling och som behandling för allergiska reaktioner eller för fysiologisk ersättning/stressdosering av hydrokortison vid dokumenterad binjurebarksvikt. Kortikosteroider är inte tillåtna för andra indikationer. Om det används för att modifiera immunbiverkningar relaterade till tidigare behandling, måste ≥ 14 dagar ha förflutit sedan sista dosen av kortikosteroid.
• Patienter som för närvarande får ett annat prövningsläkemedel.
• Patienter som för närvarande får andra anticancermedel är inte berättigade [förutom patienter som får hydroxiurea, vilket kan fortsätta fram till 24 timmar innan protokollbehandlingen påbörjas].
• Patienter som för närvarande får läkemedel som är starka hämmare och/eller inducerare av CYP3A4 eller känsliga CYP3A4-substrat och CYP3A4-substrat med ett smalt terapeutiskt intervall är inte kvalificerade. Starka inducerare eller hämmare av CYP3A4 är förbjudna från 14 dagar före inskrivning till slutet av studien.
• Patienter som får ciklosporin, takrolimus eller andra medel för att förhindra graft-versus-host-sjukdom efter benmärgstransplantation.
• Patienter måste kunna svälja intakta kapslar eller vätska. Patienter som inte kan svälja orala mediciner kan få palbociclib genom ett NG-rör. G-rörsadministration är inte tillåten.

• Patienter som har en okontrollerad infektion definierad enligt nedan:

  • Feber över 38,2°C inom 48 timmar efter studieregistreringen med kliniska tecken på infektion. Feber som bedöms bero på tumörbelastning är tillåten om patienter har dokumenterat negativa blododlingar i minst 48 timmar före inskrivning och inga samtidiga tecken eller symtom på aktiv infektion eller hemodynamisk instabilitet.
  • En positiv svampodling inom 30 dagar efter studieregistrering eller aktiv terapi för förmodad invasiv svampinfektion.
  • Patienter kan få IV eller orala antibiotika för att slutföra en behandlingskur för en tidigare dokumenterad infektion så länge som kulturerna har varit negativa i minst 48 timmar och tecken eller symtom på aktiv infektion har försvunnit. För patienter med c. difficile diarré måste minst 72 timmars antibakteriell behandling ha förflutit och avföringen måste ha normaliserats till baslinjen.
  • Aktiv virus- eller protozoinfektion som kräver IV-behandling.
• Patienter som är kända för att ha något av följande samtidiga genetiska syndrom: Downs syndrom, Blooms syndrom, ataxi-telangiektasi, Fanconi-anemi, Kostmanns syndrom, Shwachmanns syndrom eller något annat känt benmärgssviktsyndrom.
• Patienter som enligt utredaren kanske inte kan följa studiens säkerhetsövervakningskrav.