Palbociclib in combinatie met chemotherapie bij de behandeling van kinderen met recidiverende acute lymfoblastische leukemie (ALL) of lymfoblastisch lymfoom (LL)

Inclusiecriteria:

• Patiënten met recidiverende of refractaire lymfoblastische leukemie en lymfoom van de B- of T-lijn.
• Patiënten met leukemie moeten ≥ 5% (M2 of M3) beenmergblasten hebben met of zonder een extramedullaire recidiefplaats. Morfologische terugval voor M2 moet worden bevestigd met behulp van flowcytometrie, FISH en/of cytogenetica of moleculaire technieken.
• Patiënten met LL moeten een meetbare of evalueerbare ziekte hebben.
• Patiënten met een eerste of meer recidiverende T-lijn ALL of LL en een tweede of meer recidiverende B-lijn ALL of LL komen in aanmerking.
• Patiënten met primaire refractaire ziekte met ten minste 2 eerdere inductiepogingen of een eerste recidief refractair voor ten minste één eerdere reïnductiepoging komen in aanmerking.

• Karnofsky >= 50% voor patiënten > 16 jaar en Lansky >= 50 voor patiënten <= 16 jaar.

  • Opmerking: Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden beschouwd als ambulant voor het beoordelen van de prestatiescore.

• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën en moeten voorafgaand aan inschrijving voldoen aan de volgende minimale duur van eerdere antikankergerichte therapie. Als na het vereiste tijdsbestek aan de numerieke geschiktheidscriteria is voldaan, bijvoorbeeld de criteria voor het bloedbeeld, wordt de patiënt geacht voldoende te zijn hersteld.

  1. Cytotoxische chemotherapie of andere middelen tegen kanker waarvan bekend is dat ze myelosuppressief zijn. Zie de DVL-homepage voor classificaties van commerciële en fase 1-onderzoeksagenten. Voor agenten die niet in de lijst staan, moet de duur van dit interval worden besproken met de studievoorzitter en de aan de studie toegewezen onderzoekscoördinator voorafgaand aan de inschrijving.

     • Een wachttijd voorafgaand aan inschrijving is niet vereist voor patiënten die standaard cytotoxische onderhoudschemotherapie krijgen (d.w.z. corticosteroïde, vincristine, 6MP en/of methotrexaat).

     • Intrathecale cytotoxische therapie: Er is geen wachttijd vereist voor patiënten die intrathecaal cytarabine, methotrexaat en/of hydrocortison hebben gekregen. Intrathecale chemotherapie gegeven op het moment van diagnostische LP om te evalueren op terugval voorafgaand aan studie-inschrijving is toegestaan.

       • Er moeten 14 dagen zijn verstreken na voltooiing van andere cytotoxische therapie, met uitzondering van hydroxyurea, voor patiënten die geen standaard onderhoudstherapie krijgen. Bovendien moeten patiënten volledig hersteld zijn van alle acute toxische effecten van eerdere therapie.

         • OPMERKING: Cytoreductie met hydroxyurea bij patiënten kan worden gestart en voortgezet tot 24 uur voorafgaand aan de start van de protocoltherapie.
         • Opmerking: Intrathecale chemotherapie die tot 72 uur voorafgaand aan de start van systemische chemotherapie volgens AINV18P1 wordt gegeven, telt als protocoltherapie en niet als eerdere antikankertherapie. Intrathecale chemotherapie die > 72 uur eerder wordt gegeven, telt niet als protocoltherapie.

  2. Middelen tegen kanker waarvan niet bekend is dat ze myelosuppressief zijn (bijv. niet geassocieerd met verlaagd aantal bloedplaatjes of ANC): >= 7 dagen na de laatste dosis van het middel. Zie de DVL-homepage voor classificaties van commerciële en fase 1-onderzoeksagenten. Voor agenten die niet in de lijst staan, moet de duur van dit interval worden besproken met de studievoorzitter en de aan de studie toegewezen onderzoekscoördinator voorafgaand aan de inschrijving.

     • OPMERKING: Cytoreductie met prednison of methylprednisolon gedurende <= 120 uur (5 dagen) bij patiënten kan worden gestart en voortgezet tot 24 uur voorafgaand aan de start van de protocoltherapie.
  3. Antistoffen: >= 21 dagen moeten zijn verstreken na de infusie van de laatste dosis antilichaam, met uitzondering van blinatumomab, en toxiciteit gerelateerd aan eerdere antilichaamtherapie moet zijn hersteld tot graad <= 1. Patiënten moeten gedurende ten minste 14 dagen geen blinatumomab-infusie hebben gehad en alle geneesmiddelgerelateerde toxiciteit moet zijn verminderd tot Graad <= 1.
  4. Corticosteroïden: indien gebruikt om immuunbijwerkingen gerelateerd aan eerdere therapie te wijzigen, moeten >= 14 dagen zijn verstreken sinds de laatste dosis corticosteroïden en moet de toxiciteit gerelateerd aan eerdere immuuntherapie zijn hersteld tot graad <= 1 zonder corticosteroïden.
  5. Hematopoietische groeifactoren: >= 14 dagen na de laatste dosis van een langwerkende groeifactor (bijv. pegfilgrastim) of 7 dagen voor kortwerkende groeifactor. Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. De duur van dit interval dient te worden besproken met de studievoorzitter en de studietoegewezen onderzoekscoördinator.
  6. Interleukinen, interferonen en cytokines (anders dan hematopoëtische groeifactoren): >= 21 dagen na voltooiing van interleukinen, interferon of cytokines (anders dan hematopoëtische groeifactoren)

  7. Stamcelinfusies (met of zonder TBI):

     • Allogene (niet-autologe) beenmerg- of stamceltransplantatie, of een stamcelinfusie inclusief DLI of boost-infusie: >= 84 dagen na infusie en geen bewijs van GVHD.
     • Autologe stamcelinfusie inclusief boostinfusie: >= 42 dagen.
  8. Cellulaire therapie: >= 30 dagen na voltooiing van elk type cellulaire therapie (bijv. gemodificeerde T-cellen, NK-cellen, dendritische cellen, etc.)
  9. XRT/externe bundelbestraling inclusief protonen: >= 14 dagen na lokale XRT; >= 150 dagen na TBI, craniospinale XRT of bij bestraling tot >= 50% van het bekken; >= 42 dagen indien andere substantiële BM-straling.
  10. Patiënten mogen niet eerder zijn blootgesteld aan palbociclib of een andere CDK4/6-remmer.

• Adequate nierfunctie Gedefinieerd als:

  • Creatinineklaring of radio-isotoop GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 of

  • Een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt:

    • Leeftijd: 1 tot < 2 jaar; Man: 0,6 mg/dL; Vrouw: 0,6 mg/dL
    • Leeftijd: 2 tot < 6 jaar; Man: 0,8 mg/dL; Vrouw: 0,8 mg/dL
    • Leeftijd: 6 tot < 10 jaar; Man: 1 mg/dL; Vrouw: 1 mg/dL
    • Leeftijd: 10 tot < 13 jaar; Man: 1,2 mg/dL; Vrouw: 1,2 mg/dL
    • Leeftijd: 13 tot < 16 jaar; Man: 1,5 mg/dL; Vrouw: 1,4 mg/dL
    • Leeftijd: >= 16 jaar; Man: 1,7 mg/dL; Vrouw: 1,4 mg/dL

• Adequate leverfunctie Gedefinieerd als:

  • bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) <= 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
  • SGPT (ALAT) <= 225 E/L tenzij ziektegerelateerd. Voor dit onderzoek is de ULN voor SGPT 45 U/L.
  • Serumalbumine >= 2 g/dL.

• Adequate hartfunctie gedefinieerd als:

  • Verkortingsfractie van >= 27% door echocardiogram, of
  • Ejectiefractie van >= 50% door gated radionuclidenonderzoek.
• Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen. Instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de richtlijnen van de instelling.

Uitsluitingscriteria:

• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, zullen niet deelnemen aan deze studie vanwege de risico's van foetale en teratogene bijwerkingen zoals waargenomen in dier-/mensstudies. Op basis van het werkingsmechanisme kan worden verwacht dat palbociclib schade toebrengt aan de foetus bij gebruik tijdens de zwangerschap. Zwangerschapstests moeten worden afgenomen bij meisjes na de menarche. Reproductieve mannen of vrouwen mogen niet deelnemen, tenzij ze ermee hebben ingestemd een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van de studietherapie. Vruchtbare vrouwen moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 weken na de laatste dosis palbociclib. Mannen met vruchtbare vrouwelijke partners dienen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis palbociclib. Diergegevens suggereren dat palbociclib de mannelijke vruchtbaarheid kan beïnvloeden.
• Prednison of methylprednisolon gedurende ≤ 120 uur (5 dagen) kan worden toegediend voor cytoreductie tot 24 uur voorafgaand aan de start van protocoltherapie en als behandeling van allergische reacties of voor fysiologische vervanging/stressdosering van hydrocortison voor gedocumenteerde bijnierinsufficiëntie. Voor andere indicaties zijn corticosteroïden niet toegestaan. Indien gebruikt om immuunbijwerkingen gerelateerd aan eerdere therapie te wijzigen, moeten er ≥ 14 dagen zijn verstreken sinds de laatste dosis corticosteroïd.
• Patiënten die momenteel een ander onderzoeksgeneesmiddel krijgen.
• Patiënten die momenteel andere antikankermiddelen krijgen, komen niet in aanmerking [behalve patiënten die hydroxyurea krijgen, wat mag worden voortgezet tot 24 uur vóór aanvang van de protocoltherapie].
• Patiënten die momenteel geneesmiddelen krijgen die sterke remmers en/of inductoren zijn van CYP3A4 of gevoelige CYP3A4-substraten en CYP3A4-substraten met een smal therapeutisch bereik, komen niet in aanmerking. Sterke inductoren of remmers van CYP3A4 zijn verboden vanaf 14 dagen voorafgaand aan inschrijving tot het einde van het onderzoek.
• Patiënten die ciclosporine, tacrolimus of andere middelen krijgen om graft-versus-hostziekte na beenmergtransplantatie te voorkomen.
• Patiënten moeten intacte capsules of vloeistof kunnen doorslikken. Patiënten die orale medicatie niet kunnen slikken, kunnen palbociclib via een NG-sonde krijgen. G-buistoediening is niet toegestaan.

• Patiënten met een ongecontroleerde infectie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Koorts boven 38,2°C binnen 48 uur na inschrijving voor het onderzoek met klinische tekenen van infectie. Koorts waarvan is vastgesteld dat deze het gevolg is van tumorbelasting is toegestaan ​​als patiënten gedurende ten minste 48 uur voorafgaand aan inschrijving negatieve bloedkweken hebben gedocumenteerd en er geen gelijktijdige tekenen of symptomen van actieve infectie of hemodynamische instabiliteit zijn.
  • Een positieve schimmelkweek binnen 30 dagen na deelname aan het onderzoek of actieve therapie voor een vermoedelijke invasieve schimmelinfectie.
  • Patiënten kunnen intraveneuze of orale antibiotica krijgen om een ​​therapiekuur voor een eerder gedocumenteerde infectie te voltooien, zolang de kweken gedurende ten minste 48 uur negatief zijn geweest en tekenen of symptomen van actieve infectie zijn verdwenen. Voor patiënten met c. difficile diarree, moet er minstens 72 uur antibacteriële therapie zijn verstreken en moet de ontlasting genormaliseerd zijn tot de uitgangswaarde.
  • Actieve virale of protozoale infectie die IV-behandeling vereist.
• Patiënten waarvan bekend is dat ze een van de volgende bijkomende genetische syndromen hebben: syndroom van Down, syndroom van Bloom, ataxie-teleangiëctasie, anemie Fanconi, syndroom van Kostmann, syndroom van Shwachmann of een ander bekend syndroom van beenmergfalen.
• Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek.