Palbociclib en association avec une chimiothérapie dans le traitement d'enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) ou de lymphome lymphoblastique (LL) en rechute

Critère d'intégration:

• Patients atteints de leucémie et de lymphome lymphoblastique de lignée B ou T récurrents ou réfractaires.
• Les patients atteints de leucémie doivent avoir ≥ 5 % (M2 ou M3) de blastes médullaires avec ou sans site de rechute extramédullaire. La rechute morphologique pour M2 doit être confirmée par cytométrie en flux, FISH et/ou cytogénétique ou techniques moléculaires.
• Les patients atteints de LL doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable.
• Les patients atteints d'une première LAL ou LL de lignée T récidivante ou supérieure et d'une LAL ou LL deuxième récidive ou supérieure de lignée B sont éligibles.
• Les patients atteints d'une maladie réfractaire primaire avec au moins 2 tentatives d'induction antérieures ou une première rechute réfractaire à au moins une tentative de réinduction antérieure sont éligibles.

• Karnofsky >= 50 % pour les patients > 16 ans et Lansky >= 50 pour les patients <= 16 ans.

  • Remarque : Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.

• Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs et doivent respecter la durée minimale suivante d'un traitement anticancéreux antérieur avant l'inscription. Si après le délai requis, les critères d'éligibilité numériques sont remplis, par exemple, les critères de numération globulaire, le patient est considéré comme ayant récupéré de manière adéquate.

  1. Chimiothérapie cytotoxique ou autres agents anticancéreux connus pour être myélosuppresseurs. Voir la page d'accueil DVL pour les classifications des agents commerciaux et expérimentaux de phase 1. Pour les agents non répertoriés, la durée de cet intervalle doit être discutée avec le directeur de l'étude et le coordinateur de recherche affecté à l'étude avant l'inscription.

     • Une période d'attente avant l'inscription n'est pas requise pour les patients recevant une chimiothérapie d'entretien cytotoxique standard (c'est-à-dire corticostéroïde, vincristine, 6MP et/ou méthotrexate).

     • Thérapie cytotoxique intrathécale : Aucune période d'attente n'est requise pour les patients ayant reçu de la cytarabine, du méthotrexate et/ou de l'hydrocortisone par voie intrathécale. La chimiothérapie intrathécale administrée au moment du diagnostic de LP pour évaluer la rechute avant l'inscription à l'étude est autorisée.

       • 14 jours doivent s'être écoulés après la fin d'un autre traitement cytotoxique, à l'exception de l'hydroxyurée, pour les patients ne recevant pas de traitement d'entretien standard. De plus, les patients doivent avoir complètement récupéré de tous les effets toxiques aigus d'un traitement antérieur.

         • REMARQUE : La cytoréduction avec l'hydroxyurée chez les patients peut être initiée et poursuivie jusqu'à 24 heures avant le début du protocole de traitement.
         • Remarque : La chimiothérapie intrathécale administrée jusqu'à 72 heures avant le début de la chimiothérapie systémique selon AINV18P1 compte comme traitement de protocole et non comme traitement anticancéreux antérieur. La chimiothérapie intrathécale administrée > 72 heures avant ne compte pas comme traitement de protocole.

  2. Agents anticancéreux non connus pour être myélosuppresseurs (par ex. non associé à une diminution du nombre de plaquettes ou de PNN) : > 7 jours après la dernière dose d'agent. Voir la page d'accueil DVL pour les classifications des agents commerciaux et expérimentaux de phase 1. Pour les agents non répertoriés, la durée de cet intervalle doit être discutée avec le directeur de l'étude et le coordinateur de recherche affecté à l'étude avant l'inscription.

     • REMARQUE : La cytoréduction avec de la prednisone ou de la méthylprednisolone pendant <= 120 heures (5 jours) chez les patients peut être initiée et poursuivie jusqu'à 24 heures avant le début du protocole thérapeutique.
  3. Anticorps : > 21 jours doivent s'être écoulés depuis la perfusion de la dernière dose d'anticorps, à l'exception du blinatumomab, et la toxicité liée à un traitement antérieur par anticorps doit être rétablie à un grade <= 1. Les patients doivent avoir arrêté la perfusion de blinatumomab pendant au moins 14 jours et toutes les toxicités liées au médicament doivent être passées au grade <= 1.
  4. Corticostéroïdes : s'ils sont utilisés pour modifier les effets indésirables immunitaires liés à un traitement antérieur, >= 14 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose de corticostéroïde et la toxicité liée à un traitement immunitaire antérieur doit être ramenée à un grade <= 1 hors corticostéroïdes.
  5. Facteurs de croissance hématopoïétiques : >= 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (par ex. pegfilgrastim) ou 7 jours pour le facteur de croissance à courte durée d'action. Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude et le coordinateur de recherche assigné à l'étude.
  6. Interleukines, interférons et cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques) : > 21 jours après la fin des interleukines, interférons ou cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques)

  7. Infusions de cellules souches (avec ou sans TBI) :

     • Greffe allogénique (non autologue) de moelle osseuse ou de cellules souches, ou toute perfusion de cellules souches, y compris DLI ou perfusion de rappel : > 84 jours après la perfusion et aucun signe de GVHD.
     • Perfusion de cellules souches autologues, y compris perfusion de rappel : >= 42 jours.
  8. Thérapie cellulaire : >= 30 jours après la fin de tout type de thérapie cellulaire (par ex. cellules T modifiées, cellules NK, cellules dendritiques, etc.)
  9. XRT/External Beam Irradiation, y compris les protons : >= 14 jours après XRT local ; >= 150 jours après TBI, XRT craniospinal ou si irradiation à >= 50 % du bassin ; >= 42 jours si autre rayonnement BM substantiel.
  10. Les patients ne doivent pas avoir été préalablement exposés au palbociclib ou à un autre inhibiteur de CDK4/6.

• Fonction rénale adéquate définie comme :

  • Clairance de la créatinine ou GFR radio-isotopique ≥ 70 ml/min/1,73 m2 ou

  • Une créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe comme suit :

    • Âge : 1 à < 2 ans ; Homme : 0,6 mg/dL ; Femme : 0,6 mg/dL
    • Âge : 2 à < 6 ans ; Homme : 0,8 mg/dL ; Femme : 0,8 mg/dL
    • Âge : 6 à < 10 ans ; Homme : 1 mg/dL ; Femme : 1 mg/dL
    • Âge : 10 à < 13 ans ; Homme : 1,2 mg/dL ; Femme : 1,2 mg/dL
    • Âge : 13 à < 16 ans ; Homme : 1,5 mg/dL ; Femme : 1,4 mg/dL
    • Âge : >= 16 ans ; Homme : 1,7 mg/dL ; Femme : 1,4 mg/dL

• Fonction hépatique adéquate définie comme :

  • bilirubine (somme de conjugué + non conjugué) <= 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
  • SGPT (ALT) <= 225 U/L sauf si lié à la maladie. Aux fins de cette étude, la LSN pour SGPT est de 45 U/L.
  • Albumine sérique >= 2 g/dL.

• Fonction cardiaque adéquate définie comme :

  • Fraction de raccourcissement >= 27 % par échocardiogramme, ou
  • Fraction d'éjection >= 50 % par étude de radionucléide contrôlée.
• Tous les patients et/ou leurs parents ou représentants légalement autorisés doivent signer un consentement éclairé écrit. L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles.

Critère d'exclusion:

• Les femmes enceintes ou allaitantes ne participeront pas à cette étude en raison des risques d'effets indésirables fœtaux et tératogènes observés dans les études animales/humaines. D'après son mécanisme d'action, on peut s'attendre à ce que le palbociclib nuise au fœtus s'il est utilisé pendant la grossesse. Les tests de grossesse doivent être obtenus chez les filles qui sont post-ménarche. Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins qu'ils n'aient accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant la durée du traitement à l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 semaines après la dernière dose de palbociclib. Les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose de palbociclib. Les données animales suggèrent que le palbociclib peut affecter la fertilité masculine.
• La prednisone ou la méthylprednisolone pendant ≤ 120 heures (5 jours) peuvent être administrées pour la cytoréduction jusqu'à 24 heures avant le début du protocole de traitement et comme traitement des réactions allergiques ou pour le remplacement physiologique/dosage de stress de l'hydrocortisone en cas d'insuffisance surrénalienne documentée. Les corticoïdes ne sont pas autorisés pour les autres indications. S'il est utilisé pour modifier les effets indésirables immunitaires liés à un traitement antérieur, ≥ 14 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose de corticostéroïde.
• Patients qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental.
• Les patients qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles [à l'exception des patients recevant de l'hydroxyurée, qui peut être poursuivie jusqu'à 24 heures avant le début du protocole thérapeutique].
• Les patients qui reçoivent actuellement des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs et/ou inducteurs du CYP3A4 ou des substrats sensibles du CYP3A4 et des substrats du CYP3A4 avec une marge thérapeutique étroite ne sont pas éligibles. Les inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4 sont interdits à partir de 14 jours avant l'inscription jusqu'à la fin de l'étude.
• Patients recevant de la cyclosporine, du tacrolimus ou d'autres agents pour prévenir la réaction du greffon contre l'hôte après une greffe de moelle osseuse.
• Les patients doivent être capables d'avaler des gélules intactes ou du liquide. Les patients incapables d'avaler des médicaments oraux peuvent recevoir du palbociclib par un tube NG. L'administration par tube G n'est pas autorisée.

• Les patients qui ont une infection non contrôlée définie comme ci-dessous :

  • Fièvre supérieure à 38,2 °C dans les 48 heures suivant l'inscription à l'étude avec des signes cliniques d'infection. La fièvre déterminée comme étant due à la charge tumorale est autorisée si les patients ont documenté des hémocultures négatives pendant au moins 48 heures avant l'inscription et aucun signe ou symptôme concomitant d'infection active ou d'instabilité hémodynamique.
  • Une culture fongique positive dans les 30 jours suivant l'inscription à l'étude ou un traitement actif pour une infection fongique invasive présumée.
  • Les patients peuvent recevoir des antibiotiques IV ou oraux pour terminer un traitement contre une infection documentée antérieure tant que les cultures sont négatives depuis au moins 48 heures et que les signes ou symptômes d'infection active ont disparu. Pour les patients atteints de c. difficile, au moins 72 heures de traitement antibactérien doivent s'être écoulées et les selles doivent être normalisées à la ligne de base.
  • Infection virale ou protozoaire active nécessitant un traitement IV.
• Patients connus pour avoir l'un des syndromes génétiques concomitants suivants : syndrome de Down, syndrome de Bloom, ataxie-télangiectasie, anémie de Fanconi, syndrome de Kostmann, syndrome de Shwachmann ou tout autre syndrome d'insuffisance médullaire connu.
• Patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude.