Palbociclibe em combinação com quimioterapia no tratamento de crianças com leucemia linfoblástica aguda recidivante (ALL) ou linfoma linfoblástico (LL)

Critério de inclusão:

• Pacientes com leucemia linfoblástica recorrente ou refratária da linhagem B ou T e linfoma.
• Pacientes com leucemia devem ter ≥ 5% (M2 ou M3) de blastos na medula óssea com ou sem local extramedular de recidiva. A recidiva morfológica para M2 deve ser confirmada por citometria de fluxo, FISH e/ou citogenética ou técnicas moleculares.
• Pacientes com LL devem ter doença mensurável ou avaliável.
• Pacientes com primeira ou maior linhagem T recidivante ALL ou LL e segunda ou maior linhagem B recidivante ALL ou LL são elegíveis.
• Pacientes com doença refratária primária com pelo menos 2 tentativas anteriores de indução ou primeira recidiva refratária a pelo menos uma tentativa anterior de reindução são elegíveis.

• Karnofsky >= 50% para pacientes > 16 anos de idade e Lansky >= 50 para pacientes <= 16 anos de idade.

  • Nota: Os pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anti-câncer anteriores e devem cumprir a seguinte duração mínima da terapia dirigida anti-câncer anterior antes da inscrição. Se, após o prazo exigido, os critérios numéricos de elegibilidade forem atendidos, por exemplo, critérios de hemograma, considera-se que o paciente se recuperou adequadamente.

  1. Quimioterapia citotóxica ou outros agentes anticancerígenos conhecidos por serem mielossupressores. Consulte a página inicial da DVL para obter as classificações de agentes comerciais e investigativos da Fase 1. Para agentes não listados, a duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo e o coordenador de pesquisa designado antes da inscrição.

     • Um período de espera antes da inscrição não é necessário para pacientes recebendo quimioterapia de manutenção citotóxica padrão (isto é, corticosteroide, vincristina, 6MP e/ou metotrexato).

     • Terapia citotóxica intratecal: Não é necessário período de espera para pacientes que receberam citarabina intratecal, metotrexato e/ou hidrocortisona. A quimioterapia intratecal administrada no momento do LP diagnóstico para avaliar a recidiva antes da inscrição no estudo é permitida.

       • Devem ter decorrido 14 dias após a conclusão de outra terapia citotóxica, com exceção da hidroxiureia, para pacientes que não receberam terapia de manutenção padrão. Além disso, os pacientes devem ter se recuperado totalmente de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anterior.

         • NOTA: A citorredução com hidroxiureia em pacientes pode ser iniciada e continuada por até 24 horas antes do início da terapia de protocolo.
         • Nota: A quimioterapia intratecal administrada até 72 horas antes do início da quimioterapia sistêmica por AINV18P1 conta como terapia de protocolo e não como terapia anticancerígena anterior. A quimioterapia intratecal administrada > 72 horas antes não conta como terapia de protocolo.

  2. Agentes anticancerígenos não conhecidos por serem mielossupressores (p. não associado a contagens reduzidas de plaquetas ou CAN): >= 7 dias após a última dose do agente. Consulte a página inicial da DVL para obter as classificações de agentes comerciais e investigativos da Fase 1. Para agentes não listados, a duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo e o coordenador de pesquisa designado antes da inscrição.

     • NOTA: A citorredução com prednisona ou metilprednisolona por <= 120 horas (5 dias) em pacientes pode ser iniciada e continuada por até 24 horas antes do início da terapia de protocolo.
  3. Anticorpos: >= 21 dias devem ter decorrido desde a infusão da última dose de anticorpo, com exceção de blinatumomabe, e a toxicidade relacionada à terapia de anticorpos anterior deve ser recuperada para Grau <= 1. Os pacientes devem estar sem infusão de blinatumomabe por pelo menos 14 dias e toda toxicidade relacionada a drogas deve ter resolvido para Grau <= 1.
  4. Corticosteróides: Se usado para modificar eventos adversos imunológicos relacionados à terapia anterior, >= 14 dias devem ter decorrido desde a última dose de corticosteróide e a toxicidade relacionada à terapia imunológica anterior deve ser recuperada para Grau <= 1 sem corticosteróides.
  5. Fatores de crescimento hematopoiéticos: >= 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (p. pegfilgrastim) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo e o coordenador de pesquisa designado para o estudo.
  6. Interleucinas, interferons e citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos): >= 21 dias após a conclusão de interleucinas, interferon ou citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos)

  7. Infusões de células-tronco (com ou sem TCE):

     • Transplante alogênico (não autólogo) de medula óssea ou células-tronco, ou qualquer infusão de células-tronco, incluindo DLI ou infusão de reforço: >= 84 dias após a infusão e nenhuma evidência de GVHD.
     • Infusão autóloga de células-tronco incluindo infusão de reforço: >= 42 dias.
  8. Terapia Celular: >= 30 dias após a conclusão de qualquer tipo de terapia celular (ex. células T modificadas, células NK, células dendríticas, etc.)
  9. XRT/irradiação de feixe externo incluindo prótons: >= 14 dias após XRT local; >= 150 dias após TCE, XRT cranioespinal ou se radiação para >= 50% da pelve; >= 42 dias se outra radiação substancial da BM.
  10. Os pacientes não devem ter recebido exposição prévia a palbociclibe ou outro inibidor de CDK4/6.

• Função Renal Adequada Definida como:

  • Depuração de creatinina ou radioisótopo GFR ≥ 70ml/min/1,73 m2 ou

  • Uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

    • Idade: 1 a < 2 anos; Masculino: 0,6 mg/dL; Feminino: 0,6 mg/dL
    • Idade: 2 a < 6 anos; Masculino: 0,8 mg/dL; Feminino: 0,8 mg/dL
    • Idade: 6 a < 10 anos; Masculino: 1 mg/dL; Feminino: 1 mg/dL
    • Idade: 10 a < 13 anos; Masculino: 1,2 mg/dL; Feminino: 1,2 mg/dL
    • Idade: 13 a < 16 anos; Masculino: 1,5 mg/dL; Feminino: 1,4 mg/dL
    • Idade: >= 16 anos; Masculino: 1,7 mg/dL; Feminino: 1,4 mg/dL

• Função hepática adequada definida como:

  • bilirrubina (soma de conjugados + não conjugados) <= 1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade
  • SGPT (ALT) <= 225 U/L, a menos que relacionado à doença. Para o propósito deste estudo, o LSN para SGPT é de 45 U/L.
  • Albumina sérica >= 2 g/dL.

• Função Cardíaca Adequada Definida Como:

  • Fração de encurtamento >= 27% por ecocardiograma, ou
  • Fração de ejeção de >= 50% por estudo de radionuclídeo fechado.
• Todos os pacientes e/ou seus pais ou representantes legalmente autorizados devem assinar um consentimento informado por escrito. O consentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais.

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou lactantes não serão incluídas neste estudo devido aos riscos de eventos adversos fetais e teratogênicos, conforme observado em estudos com animais/humanos. Com base no mecanismo de ação, pode-se esperar que palbociclibe cause dano fetal se usado durante a gravidez. Testes de gravidez devem ser obtidos em meninas após a menarca. Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo eficaz durante a terapia do estudo. Mulheres com potencial reprodutivo devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por pelo menos 3 semanas após a última dose de palbociclibe. Homens com parceiras femininas com potencial reprodutivo devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de palbociclibe. Dados em animais sugerem que palbociclibe pode afetar a fertilidade masculina.
• Prednisona ou metilprednisolona por ≤ 120 horas (5 dias) podem ser administrados para citorredução até 24 horas antes do início da terapia de protocolo e como tratamento para reações alérgicas ou para reposição fisiológica/dosagem de estresse de hidrocortisona para insuficiência adrenal documentada. Os corticosteróides não são permitidos para outras indicações. Se usado para modificar eventos adversos imunológicos relacionados à terapia anterior, deve ter decorrido ≥ 14 dias desde a última dose de corticosteroide.
• Pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento experimental.
• Os pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos não são elegíveis [exceto pacientes recebendo hidroxiureia, que pode ser continuado até 24 horas antes do início da terapia de protocolo].
• Os pacientes que estão atualmente recebendo medicamentos que são fortes inibidores e/ou indutores do CYP3A4 ou substratos sensíveis do CYP3A4 e substratos do CYP3A4 com uma faixa terapêutica estreita não são elegíveis. Indutores ou inibidores fortes de CYP3A4 são proibidos de 14 dias antes da inscrição até o final do estudo.
• Pacientes que estão recebendo ciclosporina, tacrolimus ou outros agentes para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro após o transplante de medula óssea.
• Os pacientes devem ser capazes de engolir cápsulas ou líquidos intactos. Pacientes incapazes de engolir medicamentos orais podem receber palbociclibe por sonda NG. A administração por sonda G não é permitida.

• Pacientes com infecção não controlada definida como abaixo:

  • Febre acima de 38,2°C dentro de 48 horas após a inscrição no estudo com sinais clínicos de infecção. A febre determinada como decorrente da carga tumoral é permitida se os pacientes tiverem hemoculturas negativas documentadas por pelo menos 48 horas antes da inscrição e nenhum sinal ou sintoma concomitante de infecção ativa ou instabilidade hemodinâmica.
  • Uma cultura fúngica positiva dentro de 30 dias após a inscrição no estudo ou terapia ativa para infecção fúngica invasiva presumida.
  • Os pacientes podem estar recebendo antibióticos intravenosos ou orais para completar um curso de terapia para uma infecção prévia documentada, desde que as culturas tenham sido negativas por pelo menos 48 horas e os sinais ou sintomas de infecção ativa tenham sido resolvidos. Para pacientes com c. difficile, pelo menos 72 horas de terapia antibacteriana devem ter decorrido e as fezes devem ter normalizado ao nível basal.
  • Infecção viral ou protozoária ativa que requer tratamento IV.
• Pacientes com uma das seguintes síndromes genéticas concomitantes: síndrome de Down, síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia, anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachmann ou qualquer outra síndrome conhecida de insuficiência da medula óssea.
• Pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo.