Palbociclib in Kombination mit einer Chemotherapie bei der Behandlung von Kindern mit rezidivierter akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) oder lymphoblastischem Lymphom (LL)

Einschlusskriterien:

• Patienten mit rezidivierender oder refraktärer lymphoblastischer Leukämie und Lymphom der B- oder T-Linie.
• Patienten mit Leukämie müssen ≥ 5 % (M2 oder M3) Knochenmarkblasten mit oder ohne extramedullärer Rezidivstelle aufweisen. Das morphologische Rezidiv für M2 sollte mit Durchflusszytometrie, FISH und/oder Zytogenetik oder molekularen Techniken bestätigt werden.
• Patienten mit LL müssen entweder eine messbare oder auswertbare Erkrankung haben.
• Patienten mit rezidivierender ALL oder LL der ersten oder höheren T-Linie und rezidivierender ALL oder LL der zweiten oder höheren B-Linie sind geeignet.
• Patienten mit primär refraktärer Erkrankung mit mindestens 2 vorangegangenen Induktionsversuchen oder erstem Rezidiv, das gegenüber mindestens einem vorangegangenen Reinduktionsversuch refraktär war, sind geeignet.

• Karnofsky >= 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky >= 50 für Patienten <= 16 Jahre.

  • Hinweis: Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig.

• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Anti-Krebs-Therapien erholt haben und die folgende Mindestdauer der vorherigen Anti-Krebs-gerichteten Therapie vor der Aufnahme erfüllen. Wenn nach dem erforderlichen Zeitrahmen die numerischen Zulassungskriterien erfüllt sind, z. B. Blutbildkriterien, gilt der Patient als ausreichend genesen.

  1. Zytotoxische Chemotherapie oder andere Antikrebsmittel, die bekanntermaßen myelosuppressiv sind. Siehe DVL-Homepage für kommerzielle und Phase-1-Prüfstoffklassifikationen. Für nicht aufgeführte Wirkstoffe muss die Dauer dieses Intervalls vor der Einschreibung mit dem Studienleiter und dem für die Studie zuständigen Forschungskoordinator besprochen werden.

     • Für Patienten, die eine standardmäßige zytotoxische Erhaltungschemotherapie (d. h. Kortikosteroid, Vincristin, 6 MP und/oder Methotrexat) erhalten, ist keine Wartezeit vor der Einschreibung erforderlich.

     • Intrathekale zytotoxische Therapie: Bei Patienten, die Cytarabin, Methotrexat und/oder Hydrocortison intrathekal erhalten haben, ist keine Wartezeit erforderlich. Eine intrathekale Chemotherapie, die zum Zeitpunkt der diagnostischen LP verabreicht wird, um einen Rückfall vor der Aufnahme in die Studie zu beurteilen, ist zulässig.

       • Bei Patienten, die keine Standard-Erhaltungstherapie erhalten, müssen 14 Tage nach Abschluss einer anderen zytotoxischen Therapie, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff, vergangen sein. Darüber hinaus müssen sich die Patienten vollständig von allen akuten toxischen Wirkungen der vorherigen Therapie erholt haben.

         • HINWEIS: Die Zytoreduktion mit Hydroxyharnstoff kann bei Patienten eingeleitet und bis zu 24 Stunden vor Beginn der Protokolltherapie fortgesetzt werden.
         • Hinweis: Eine intrathekale Chemotherapie, die bis zu 72 Stunden vor Beginn einer systemischen Chemotherapie gemäß AINV18P1 verabreicht wird, zählt als Protokolltherapie und nicht als vorherige Krebstherapie. Eine intrathekale Chemotherapie, die > 72 Stunden zuvor gegeben wurde, zählt nicht als Protokolltherapie.

  2. Antikrebsmittel, von denen nicht bekannt ist, dass sie myelosuppressiv sind (z. nicht verbunden mit reduzierten Thrombozyten- oder ANC-Zahlen): >= 7 Tage nach der letzten Wirkstoffdosis. Siehe DVL-Homepage für kommerzielle und Phase-1-Prüfstoffklassifikationen. Für nicht aufgeführte Wirkstoffe muss die Dauer dieses Intervalls vor der Einschreibung mit dem Studienleiter und dem für die Studie zuständigen Forschungskoordinator besprochen werden.

     • HINWEIS: Eine Zytoreduktion mit Prednison oder Methylprednisolon für <= 120 Stunden (5 Tage) bei Patienten kann begonnen und bis zu 24 Stunden vor Beginn der Protokolltherapie fortgesetzt werden.
  3. Antikörper: >= 21 Tage müssen seit der Infusion der letzten Antikörperdosis vergangen sein, mit Ausnahme von Blinatumomab, und die Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Antikörpertherapie muss auf Grad <= 1 zurückgegangen sein. Die Patienten müssen mindestens 14 Tage lang keine Blinatumomab-Infusion erhalten haben und alle arzneimittelbedingten Toxizitäten müssen auf Grad <= 1 abgeklungen sein.
  4. Kortikosteroide: Bei Anwendung zur Beeinflussung von Nebenwirkungen des Immunsystems im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie müssen >= 14 Tage seit der letzten Kortikosteroiddosis vergangen sein, und die Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Immuntherapie muss sich auf Grad <= 1 von Kortikosteroiden erholt haben.
  5. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: >= 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. Pegfilgrastim) oder 7 Tage für kurzwirksamen Wachstumsfaktor. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieser Pause ist mit der Studienleitung und dem studienbeauftragen Forschungskoordinator abzustimmen.
  6. Interleukine, Interferone und Zytokine (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren): >= 21 Tage nach Beendigung von Interleukinen, Interferon oder Zytokinen (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren)

  7. Stammzellinfusionen (mit oder ohne TBI):

     • Allogene (nicht autologe) Knochenmark- oder Stammzelltransplantation oder jede Stammzellinfusion einschließlich DLI oder Boost-Infusion: >= 84 Tage nach der Infusion und kein Hinweis auf GVHD.
     • Autologe Stammzellinfusion einschließlich Boost-Infusion: >= 42 Tage.
  8. Zelltherapie: >= 30 Tage nach Abschluss jeder Art von Zelltherapie (z. modifizierte T-Zellen, NK-Zellen, dendritische Zellen usw.)
  9. XRT/externe Bestrahlung einschließlich Protonen: >= 14 Tage nach lokaler XRT; >= 150 Tage nach SHT, kraniospinaler XRT oder bei Bestrahlung von >= 50 % des Beckens; >= 42 Tage bei anderer erheblicher KM-Strahlung.
  10. Die Patienten dürfen zuvor nicht mit Palbociclib oder einem anderen CDK4/6-Inhibitor behandelt worden sein.

• Angemessene Nierenfunktion definiert als:

  • Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 oder

  • Ein Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

    • Alter: 1 bis < 2 Jahre; Männlich: 0,6 mg/dl; Weiblich: 0,6 mg/dl
    • Alter: 2 bis < 6 Jahre; Männlich: 0,8 mg/dl; Weiblich: 0,8 mg/dl
    • Alter: 6 bis < 10 Jahre; Männlich: 1 mg/dL; Weiblich: 1 mg/dL
    • Alter: 10 bis < 13 Jahre; Männlich: 1,2 mg/dl; Weiblich: 1,2 mg/dl
    • Alter: 13 bis < 16 Jahre; Männlich: 1,5 mg/dl; Weiblich: 1,4 mg/dl
    • Alter: >= 16 Jahre; Männlich: 1,7 mg/dl; Weiblich: 1,4 mg/dl

• Angemessene Leberfunktion definiert als:

  • Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) <= 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
  • SGPT (ALT) <= 225 U/l, sofern nicht krankheitsbedingt. Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für SGPT 45 U/l.
  • Serumalbumin >= 2 g/dl.

• Angemessene Herzfunktion definiert als:

  • Verkürzungsfraktion von >= 27 % im Echokardiogramm oder
  • Ejektionsfraktion von >= 50 % durch kontrollierte Radionuklidstudie.
• Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder gesetzlichen Vertreter müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben. Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt.

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen werden aufgrund der Risiken von fötalen und teratogenen unerwünschten Ereignissen, wie sie in Tier-/Mensch-Studien beobachtet wurden, nicht in diese Studie aufgenommen. Basierend auf dem Wirkmechanismus kann erwartet werden, dass Palbociclib den Fötus schädigt, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Bei Mädchen nach der Menarche müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden. Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, während der Dauer der Studientherapie eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 3 Wochen nach der letzten Palbociclib-Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Männer mit gebärfähigen Partnerinnen sollten während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Palbociclib-Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Tierexperimentelle Daten deuten darauf hin, dass Palbociclib die männliche Fertilität beeinträchtigen kann.
• Prednison oder Methylprednisolon für ≤ 120 Stunden (5 Tage) kann zur Zytoreduktion bis zu 24 Stunden vor Beginn der Protokolltherapie und zur Behandlung allergischer Reaktionen oder zur physiologischen Substitution/Belastungsdosierung von Hydrocortison bei dokumentierter Nebenniereninsuffizienz verabreicht werden. Kortikosteroide sind für andere Indikationen nicht zugelassen. Bei Anwendung zur Modifizierung unerwünschter Immunereignisse im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie müssen seit der letzten Kortikosteroiddosis ≥ 14 Tage vergangen sein.
• Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten.
• Patienten, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten, sind nicht geeignet [außer Patienten, die Hydroxyharnstoff erhalten, das bis 24 Stunden vor Beginn der Protokolltherapie fortgesetzt werden kann].
• Patienten, die derzeit Arzneimittel erhalten, die starke Inhibitoren und/oder Induktoren von CYP3A4 oder sensitiven CYP3A4-Substraten und CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite sind, sind nicht geeignet. Starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 sind ab 14 Tage vor der Aufnahme bis zum Ende der Studie verboten.
• Patienten, die Ciclosporin, Tacrolimus oder andere Wirkstoffe zur Vorbeugung einer Graft-versus-Host-Reaktion nach einer Knochenmarktransplantation erhalten.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, intakte Kapseln oder Flüssigkeit zu schlucken. Patienten, die orale Medikamente nicht schlucken können, können Palbociclib über eine NG-Sonde erhalten. G-Sonden-Verabreichung ist nicht erlaubt.

• Patienten mit einer unkontrollierten Infektion, die wie folgt definiert ist:

  • Fieber über 38,2 °C innerhalb von 48 Stunden nach Aufnahme in die Studie mit klinischen Anzeichen einer Infektion. Fieber, das auf eine Tumorbelastung zurückzuführen ist, ist zulässig, wenn die Patienten mindestens 48 Stunden vor der Aufnahme negative Blutkulturen und keine gleichzeitigen Anzeichen oder Symptome einer aktiven Infektion oder hämodynamischen Instabilität dokumentiert haben.
  • Eine positive Pilzkultur innerhalb von 30 Tagen nach Studieneinschluss oder aktive Therapie bei vermuteter invasiver Pilzinfektion.
  • Patienten können intravenöse oder orale Antibiotika erhalten, um eine Therapie für eine zuvor dokumentierte Infektion abzuschließen, solange die Kulturen mindestens 48 Stunden lang negativ waren und die Anzeichen oder Symptome einer aktiven Infektion abgeklungen sind. Für Patienten mit c. difficile-Durchfall, mindestens 72 Stunden antibakterielle Therapie müssen verstrichen sein und der Stuhl muss sich auf den Ausgangswert normalisiert haben.
  • Aktive Virus- oder Protozoeninfektion, die eine intravenöse Behandlung erfordert.
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie eines der folgenden begleitenden genetischen Syndrome haben: Down-Syndrom, Bloom-Syndrom, Ataxie-Teleangiektasie, Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom, Shwachmann-Syndrom oder jedes andere bekannte Knochenmarkinsuffizienz-Syndrom.
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen.