Palbociclib i kombination med kemoterapi til behandling af børn med recidiverende akut lymfatisk leukæmi (ALL) eller lymfoblastisk lymfom (LL)

Inklusionskriterier:

• Patienter med recidiverende eller refraktær B- eller T-lymfoblastisk leukæmi og lymfom.
• Patienter med leukæmi skal have ≥ 5 % (M2 eller M3) knoglemarvsblaster med eller uden et ekstramedullært tilbagefaldssted. Morfologisk tilbagefald for M2 bør bekræftes ved hjælp af flowcytometri, FISH og/eller cytogenetik eller molekylære teknikker.
• Patienter med LL skal have enten målbar eller evaluerbar sygdom.
• Patienter med første eller større recidiverende T-linje ALL eller LL og anden eller større recidiverende B-linje ALL eller LL er kvalificerede.
• Patienter med primær refraktær sygdom med mindst 2 tidligere induktionsforsøg eller første tilbagefald refraktære til mindst et tidligere re-induktionsforsøg er kvalificerede.

• Karnofsky >= 50 % for patienter > 16 år og Lansky >= 50 for patienter <= 16 år.

  • Bemærk: Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore.

• Patienter skal være fuldt ud restitueret efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere anti-cancer-terapi og skal opfylde følgende minimumsvarighed fra tidligere anti-cancer-rettet behandling før tilmelding. Hvis efter den krævede tidsramme, de numeriske berettigelseskriterier er opfyldt, f.eks. blodtællingskriterier, anses patienten for at være kommet sig tilstrækkeligt.

  1. Cytotoksisk kemoterapi eller andre anticancermidler, der vides at være myelosuppressive. Se DVL-hjemmesiden for kommercielle og fase 1-undersøgelsesmiddelklassifikationer. For agenter, der ikke er anført, skal varigheden af ​​dette interval diskuteres med studielederen og den studietildelte forskningskoordinator inden tilmeldingen.

     • En venteperiode før tilmelding er ikke nødvendig for patienter, der modtager standard cytotoksisk vedligeholdelseskemoterapi (dvs. kortikosteroid, vincristin, 6MP og/eller methotrexat).

     • Intratekal cytotoksisk behandling: Der kræves ingen ventetid for patienter, der har fået intratekal cytarabin, methotrexat og/eller hydrocortison. Intratekal kemoterapi givet på tidspunktet for diagnostisk LP for at evaluere for tilbagefald før studieindskrivning er tilladt.

       • Der skal være gået 14 dage efter afslutning af anden cytotoksisk behandling, med undtagelse af hydroxyurinstof, for patienter, der ikke får standard vedligeholdelsesbehandling. Derudover skal patienterne være helt restituerede efter alle akutte toksiske virkninger af tidligere behandling.

         • BEMÆRK: Cytoreduktion med hydroxyurinstof hos patienter kan påbegyndes og fortsættes i op til 24 timer før start af protokolbehandling.
         • Bemærk: Intratekal kemoterapi, der gives op til 72 timer før påbegyndelse af systemisk kemoterapi pr. AINV18P1, tæller som protokolterapi og ikke forudgående anti-cancerterapi. Intratekal kemoterapi givet > 72 timer før tæller ikke som protokolbehandling.

  2. Anticancermidler, der ikke vides at være myelosuppressive (f. ikke forbundet med reduceret blodplade- eller ANC-tal): >= 7 dage efter den sidste dosis af middel. Se DVL-hjemmesiden for kommercielle og fase 1-undersøgelsesmiddelklassifikationer. For agenter, der ikke er anført, skal varigheden af ​​dette interval diskuteres med studielederen og den studietildelte forskningskoordinator inden tilmeldingen.

     • BEMÆRK: Cytoreduktion med prednison eller methylprednisolon i <= 120 timer (5 dage) hos patienter kan påbegyndes og fortsættes i op til 24 timer før start af protokolbehandling.
  3. Antistoffer: >= 21 dage skal være forløbet fra infusion af sidste dosis antistof med undtagelse af blinatumomab, og toksicitet relateret til tidligere antistofbehandling skal genfindes til grad <= 1. Patienterne skal have været ude af blinatumomab-infusion i mindst 14 dage og al lægemiddelrelateret toksicitet skal være forsvundet til Grad <= 1.
  4. Kortikosteroider: Hvis de bruges til at modificere immunbivirkninger relateret til tidligere behandling, skal der være gået >= 14 dage siden sidste dosis kortikosteroid, og toksicitet relateret til tidligere immunterapi skal genfindes til grad <= 1 kortikosteroider.
  5. Hæmatopoietiske vækstfaktorer: >= 14 dage efter den sidste dosis af en langtidsvirkende vækstfaktor (f. pegfilgrastim) eller 7 dage for korttidsvirkende vækstfaktor. For midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger. Varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen og den studietildelte forskningskoordinator.
  6. Interleukiner, interferoner og cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer): >= 21 dage efter afslutningen af ​​interleukiner, interferon eller cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer)

  7. Stamcelleinfusioner (med eller uden TBI):

     • Allogen (ikke-autolog) knoglemarvs- eller stamcelletransplantation eller enhver stamcelleinfusion inklusive DLI eller boost-infusion: >= 84 dage efter infusion og ingen tegn på GVHD.
     • Autolog stamcelleinfusion inklusive boost-infusion: >= 42 dage.
  8. Cellulær terapi: >= 30 dage efter afslutningen af ​​enhver form for cellulær terapi (f.eks. modificerede T-celler, NK-celler, dendritiske celler osv.)
  9. XRT/ekstern strålebestråling inklusive protoner: >= 14 dage efter lokal XRT; >= 150 dage efter TBI, kraniospinal XRT eller hvis stråling til >= 50 % af bækkenet; >= 42 dage, hvis anden væsentlig BM-stråling.
  10. Patienter må ikke tidligere have været udsat for palbociclib eller en anden CDK4/6-hæmmer.

• Tilstrækkelig nyrefunktion Defineret som:

  • Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73 m2 eller

  • Et serumkreatinin baseret på alder/køn som følger:

    • Alder: 1 til < 2 år; Mand: 0,6 mg/dL; Kvinde: 0,6 mg/dL
    • Alder: 2 til < 6 år; Mand: 0,8 mg/dL; Kvinde: 0,8 mg/dL
    • Alder: 6 til < 10 år; Han: 1 mg/dL; Hun: 1 mg/dL
    • Alder: 10 til < 13 år; Mand: 1,2 mg/dL; Kvinde: 1,2 mg/dL
    • Alder: 13 til < 16 år; Mand: 1,5 mg/dL; Kvinde: 1,4 mg/dL
    • Alder: >= 16 år; Mand: 1,7 mg/dL; Kvinde: 1,4 mg/dL

• Tilstrækkelig leverfunktion Defineret som:

  • bilirubin (summen af ​​konjugeret + ukonjugeret) <= 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder
  • SGPT (ALT) <= 225 U/L medmindre sygdomsrelateret. Til formålet med denne undersøgelse er ULN for SGPT 45 U/L.
  • Serumalbumin >= 2 g/dL.

• Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som:

  • Afkortningsfraktion på >= 27% ved ekkokardiogram, eller
  • Ejektionsfraktion på >= 50 % ved gated radionuklidundersøgelse.
• Alle patienter og/eller deres forældre eller juridisk autoriserede repræsentanter skal underskrive et skriftligt informeret samtykke. Samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinder deltager ikke i denne undersøgelse på grund af risici for føtale og teratogene bivirkninger som set i dyre-/menneskeforsøg. Baseret på virkningsmekanismen kan palbociclib forventes at forårsage fosterskader, hvis det bruges under graviditet. Graviditetstest skal tages hos piger, der er postmenarche. Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har indvilget i at bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelsesterapiens varighed. Kvinder i reproduktionspotentiale bør anvende effektiv prævention under behandlingen og i mindst 3 uger efter den sidste dosis palbociclib. Mænd med kvindelige partnere med reproduktionspotentiale bør anvende effektiv prævention under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis palbociclib. Dyredata tyder på, at palbociclib kan påvirke mandlig fertilitet.
• Prednison eller methylprednisolon i ≤ 120 timer (5 dage) kan administreres til cytoreduktion op til 24 timer før start af protokolbehandling og som behandling for allergiske reaktioner eller til fysiologisk erstatning/stressdosering af hydrocortison ved dokumenteret binyrebarkinsufficiens. Kortikosteroider er ikke tilladt til andre indikationer. Hvis det bruges til at modificere immunbivirkninger relateret til tidligere behandling, skal der være gået ≥ 14 dage siden sidste dosis kortikosteroid.
• Patienter, der i øjeblikket får et andet forsøgslægemiddel.
• Patienter, der i øjeblikket får andre anti-cancermidler, er ikke kvalificerede [undtagen patienter, der får hydroxyurinstof, som kan fortsættes indtil 24 timer før start af protokolbehandling].
• Patienter, der i øjeblikket får lægemidler, der er stærke hæmmere og/eller inducere af CYP3A4 eller følsomme CYP3A4-substrater og CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk område, er ikke kvalificerede. Stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4 er forbudt fra 14 dage før optagelse til studiets afslutning.
• Patienter, der får ciclosporin, tacrolimus eller andre midler til forebyggelse af graft-versus-host-sygdom efter knoglemarvstransplantation.
• Patienter skal kunne sluge intakte kapsler eller væske. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oral medicin, kan modtage palbociclib gennem et NG-rør. G-rørsadministration er ikke tilladt.

• Patienter, der har en ukontrolleret infektion defineret som nedenfor:

  • Feber over 38,2°C inden for 48 timer efter studietilmelding med kliniske tegn på infektion. Feber, der er bestemt til at skyldes tumorbyrde, er tilladt, hvis patienter har dokumenteret negative blodkulturer i mindst 48 timer før indskrivning og ingen samtidige tegn eller symptomer på aktiv infektion eller hæmodynamisk ustabilitet.
  • En positiv svampekultur inden for 30 dage efter undersøgelsesindskrivning eller aktiv terapi for formodet invasiv svampeinfektion.
  • Patienter kan modtage IV eller orale antibiotika for at fuldføre et behandlingsforløb for en tidligere dokumenteret infektion, så længe kulturerne har været negative i mindst 48 timer, og tegn eller symptomer på aktiv infektion er forsvundet. For patienter med c. difficile diarré, skal der være gået mindst 72 timers antibakteriel behandling, og afføringen skal være normaliseret til baseline.
  • Aktiv viral eller protozoal infektion, der kræver IV-behandling.
• Patienter, der vides at have et af følgende samtidige genetiske syndromer: Downs syndrom, Bloom syndrom, ataksi-telangiektasi, Fanconi anæmi, Kostmann syndrom, Shwachmann syndrom eller ethvert andet kendt knoglemarvssvigt syndrom.
• Patienter, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav.