Palbociclib in combinazione con chemioterapia nel trattamento di bambini con leucemia linfoblastica acuta recidivante (ALL) o linfoma linfoblastico (LL)

Criterio di inclusione:

• Pazienti con leucemia linfoblastica e linfoma di linea B o T ricorrenti o refrattarie.
• I pazienti con leucemia devono avere ≥ 5% (M2 o M3) di blasti midollari con o senza sede extramidollare di recidiva. La recidiva morfologica per M2 deve essere confermata mediante citometria a flusso, FISH e/o citogenetica o tecniche molecolari.
• I pazienti con LL devono avere una malattia misurabile o valutabile.
• Sono ammissibili i pazienti con LLA o LL di linea T recidivante di prima o maggiore e LLA o LL di linea B recidivante di seconda o maggiore.
• Sono ammissibili i pazienti con malattia primaria refrattaria con almeno 2 precedenti tentativi di induzione o prima recidiva refrattaria ad almeno un precedente tentativo di reinduzione.

• Karnofsky >= 50% per pazienti > 16 anni e Lansky >= 50 per pazienti <= 16 anni.

  • Nota: i pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio delle prestazioni.

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali e devono soddisfare la seguente durata minima dalla precedente terapia diretta antitumorale prima dell'arruolamento. Se dopo il periodo di tempo richiesto, i criteri numerici di ammissibilità sono soddisfatti, ad esempio, i criteri di emocromo, si considera che il paziente si sia ripreso adeguatamente.

  1. Chemioterapia citotossica o altri agenti antitumorali noti per essere mielosoppressivi. Vedere la home page di DVL per le classificazioni degli agenti sperimentali commerciali e di fase 1. Per gli agenti non in elenco, la durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio e con il Coordinatore di ricerca assegnato allo studio prima dell'arruolamento.

     • Non è richiesto un periodo di attesa prima dell'arruolamento per i pazienti sottoposti a chemioterapia di mantenimento citotossica standard (ad esempio corticosteroidi, vincristina, 6MP e/o metotrexato).

     • Terapia citotossica intratecale: non è richiesto alcun periodo di attesa per i pazienti che hanno ricevuto citarabina intratecale, metotrexato e/o idrocortisone. È consentita la chemioterapia intratecale somministrata al momento del LP diagnostico per valutare la recidiva prima dell'arruolamento nello studio.

       • Devono essere trascorsi 14 giorni dal completamento di altre terapie citotossiche, ad eccezione dell'idrossiurea, per i pazienti che non ricevono la terapia di mantenimento standard. Inoltre, i pazienti devono essersi completamente ripresi da tutti gli effetti tossici acuti della terapia precedente.

         • NOTA: la citoriduzione con idrossiurea nei pazienti può essere iniziata e continuata fino a 24 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo.
         • Nota: la chemioterapia intratecale somministrata fino a 72 ore prima dell'inizio della chemioterapia sistemica per AINV18P1 conta come terapia protocollare e non precedente terapia antitumorale. La chemioterapia intratecale somministrata > 72 ore prima non conta come terapia protocollare.

  2. Agenti antitumorali non noti per essere mielosoppressivi (ad es. non associato a conta piastrinica ridotta o ANC): >= 7 giorni dopo l'ultima dose dell'agente. Vedere la home page di DVL per le classificazioni degli agenti sperimentali commerciali e di fase 1. Per gli agenti non in elenco, la durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio e con il Coordinatore di ricerca assegnato allo studio prima dell'arruolamento.

     • NOTA: la citoriduzione con prednisone o metilprednisolone per <= 120 ore (5 giorni) nei pazienti può essere iniziata e continuata fino a 24 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo.
  3. Anticorpi: >= 21 giorni devono essere trascorsi dall'infusione dell'ultima dose di anticorpo, ad eccezione di blinatumomab, e la tossicità correlata alla precedente terapia anticorpale deve essere riportata a un grado <= 1. I pazienti devono aver interrotto l'infusione di blinatumomab per almeno 14 giorni e tutta la tossicità correlata al farmaco deve essersi risolta al Grado <= 1.
  4. Corticosteroidi: se utilizzati per modificare gli eventi avversi immunitari correlati alla terapia precedente, devono essere trascorsi >= 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroidi e la tossicità correlata alla precedente terapia immunitaria deve essere ripristinata a Grado <= 1 con l'interruzione dei corticosteroidi.
  5. Fattori di crescita ematopoietici: >= 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. pegfilgrastim) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio e con il Coordinatore della ricerca assegnato allo studio.
  6. Interleuchine, interferoni e citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici): >= 21 giorni dopo il completamento di interleuchine, interferone o citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici)

  7. Infusioni di cellule staminali (con o senza trauma cranico):

     • Trapianto allogenico (non autologo) di midollo osseo o di cellule staminali, o qualsiasi infusione di cellule staminali inclusa DLI o infusione boost: >= 84 giorni dopo l'infusione e nessuna evidenza di GVHD.
     • Infusione di cellule staminali autologhe inclusa l'infusione boost: >= 42 giorni.
  8. Terapia cellulare: >= 30 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di terapia cellulare (es. cellule T modificate, cellule NK, cellule dendritiche, ecc.)
  9. XRT/irradiazione a fascio esterno compresi i protoni: >= 14 giorni dopo l'XRT locale; >= 150 giorni dopo TBI, XRT craniospinale o se radioterapia a >= 50% del bacino; >= 42 giorni se altre radiazioni BM sostanziali.
  10. I pazienti non devono aver ricevuto una precedente esposizione a palbociclib o ad un altro inibitore CDK4/6.

• Funzionalità renale adeguata Definita come:

  • Clearance della creatinina o radioisotopo GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 o

  • Una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

    • Età: da 1 a < 2 anni; Maschi: 0,6 mg/dL; Femmina: 0,6 mg/dL
    • Età: da 2 a < 6 anni; Maschi: 0,8 mg/dL; Femmina: 0,8 mg/dL
    • Età: da 6 a < 10 anni; Maschi: 1 mg/dL; Femmina: 1 mg/dL
    • Età: da 10 a < 13 anni; Maschi: 1,2 mg/dL; Femmina: 1,2 mg/dL
    • Età: da 13 a < 16 anni; Maschi: 1,5 mg/dL; Femmina: 1,4 mg/dL
    • Età: >= 16 anni; Maschi: 1,7 mg/dL; Femmina: 1,4 mg/dL

• Funzionalità epatica adeguata Definita come:

  • bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) <= 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età
  • SGPT (ALT) <= 225 U/L a meno che non sia correlato alla malattia. Ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT è 45 U/L.
  • Albumina sierica >= 2 g/dL.

• Funzione cardiaca adeguata definita come:

  • Frazione di accorciamento >= 27% mediante ecocardiogramma, o
  • Frazione di eiezione >= 50% mediante studio radionuclidico controllato.
• Tutti i pazienti e/o i loro genitori o rappresentanti legalmente autorizzati devono firmare un consenso informato scritto. Il consenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali.

Criteri di esclusione:

• Le donne in gravidanza o che allattano non saranno inserite in questo studio a causa dei rischi di eventi avversi fetali e teratogeni come osservato negli studi su animali/umani. Sulla base del meccanismo d'azione, ci si può aspettare che palbociclib causi danni al feto se usato durante la gravidanza. I test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze che sono post-menarca. Uomini o donne in età fertile non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace per la durata della terapia in studio. Le donne in età fertile devono usare un contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 3 settimane dopo l'ultima dose di palbociclib. Gli uomini con partner femminili con potenziale riproduttivo devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di palbociclib. I dati sugli animali suggeriscono che palbociclib può influenzare la fertilità maschile.
• Prednisone o metilprednisolone per ≤ 120 ore (5 giorni) possono essere somministrati per la citoriduzione fino a 24 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo e come trattamento per reazioni allergiche o per sostituzione fisiologica/somministrazione di stress di idrocortisone per insufficienza surrenalica documentata. I corticosteroidi non sono consentiti per altre indicazioni. Se utilizzato per modificare gli eventi avversi immunitari correlati alla terapia precedente, devono essere trascorsi ≥ 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroide.
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale.
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei [tranne i pazienti che ricevono idrossiurea, che può essere continuato fino a 24 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo].
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo farmaci che sono forti inibitori e/o induttori del CYP3A4 o substrati sensibili del CYP3A4 e substrati del CYP3A4 con un intervallo terapeutico ristretto non sono idonei. Forti induttori o inibitori del CYP3A4 sono proibiti da 14 giorni prima dell'arruolamento fino alla fine dello studio.
• Pazienti che ricevono ciclosporina, tacrolimus o altri agenti per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite dopo il trapianto di midollo osseo.
• I pazienti devono essere in grado di deglutire capsule o liquidi intatti. I pazienti che non sono in grado di deglutire farmaci orali possono ricevere palbociclib attraverso un tubo NG. La somministrazione del tubo G non è consentita.

• Pazienti con un'infezione incontrollata definita come di seguito:

  • Febbre superiore a 38,2°C entro 48 ore dall'arruolamento nello studio con segni clinici di infezione. La febbre determinata come dovuta al carico tumorale è consentita se i pazienti hanno documentato emocolture negative per almeno 48 ore prima dell'arruolamento e nessun segno o sintomo concomitante di infezione attiva o instabilità emodinamica.
  • Una coltura fungina positiva entro 30 giorni dall'arruolamento nello studio o terapia attiva per presunta infezione fungina invasiva.
  • I pazienti possono ricevere antibiotici EV o orali per completare un ciclo di terapia per una precedente infezione documentata, purché le colture siano negative da almeno 48 ore e i segni o sintomi di infezione attiva si siano risolti. Per i pazienti con c. difficile, devono essere trascorse almeno 72 ore di terapia antibatterica e le feci devono essersi normalizzate al basale.
  • Infezione virale o protozoica attiva che richiede un trattamento EV.
• Pazienti noti per avere una delle seguenti sindromi genetiche concomitanti: sindrome di Down, sindrome di Bloom, atassia-telangectasia, anemia di Fanconi, sindrome di Kostmann, sindrome di Shwachmann o qualsiasi altra sindrome nota di insufficienza midollare.
• Pazienti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio.