Palbociclib en combinación con quimioterapia en el tratamiento de niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) o linfoma linfoblástico (LL) en recaída

Criterios de inclusión:

• Pacientes con leucemia y linfoma linfoblástico de linaje B o T recurrente o refractario.
• Los pacientes con leucemia deben tener ≥ 5 % (M2 o M3) de blastos en la médula ósea con o sin un sitio extramedular de recidiva. La recidiva morfológica de M2 ​​debe confirmarse mediante citometría de flujo, FISH y/o citogenética o técnicas moleculares.
• Los pacientes con LL deben tener una enfermedad medible o evaluable.
• Los pacientes con primera o mayor LLA o LL de linaje T recidivante y segundo o mayor LLA o LL de linaje B recidivante son elegibles.
• Los pacientes con enfermedad refractaria primaria con al menos 2 intentos previos de inducción o primera recaída refractaria a al menos un intento previo de reinducción son elegibles.

• Karnofsky >= 50% para pacientes > 16 años y Lansky >= 50 para pacientes <= 16 años.

  • Nota: Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la terapia anticancerígena previa y deben cumplir con la siguiente duración mínima de la terapia dirigida anticancerígena anterior antes de la inscripción. Si después del período de tiempo requerido, se cumplen los criterios de elegibilidad numéricos, por ejemplo, criterios de hemograma, se considera que el paciente se ha recuperado adecuadamente.

  1. Quimioterapia citotóxica u otros agentes anticancerígenos conocidos por ser mielosupresores. Consulte la página de inicio de DVL para conocer las clasificaciones de agentes comerciales y de fase 1 en investigación. Para los agentes que no figuran en la lista, la duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio antes de la inscripción.

     • No se requiere un período de espera antes de la inscripción para los pacientes que reciben quimioterapia de mantenimiento citotóxica estándar (es decir, corticosteroides, vincristina, 6MP o metotrexato).

     • Terapia citotóxica intratecal: No se requiere período de espera para los pacientes que han recibido citarabina, metotrexato y/o hidrocortisona intratecal. Se permite la quimioterapia intratecal administrada en el momento de la PL de diagnóstico para evaluar la recaída antes de la inscripción en el estudio.

       • Deben haber transcurrido 14 días desde la finalización de otra terapia citotóxica, a excepción de la hidroxiurea, para los pacientes que no reciben la terapia estándar de mantenimiento. Además, los pacientes deben haberse recuperado por completo de todos los efectos tóxicos agudos de la terapia anterior.

         • NOTA: La citorreducción con hidroxiurea en pacientes puede iniciarse y continuarse hasta 24 horas antes del inicio de la terapia del protocolo.
         • Nota: La quimioterapia intratecal que se administra hasta 72 horas antes del inicio de la quimioterapia sistémica según AINV18P1 cuenta como terapia de protocolo y no como terapia anticancerígena previa. La quimioterapia intratecal administrada > 72 horas antes no cuenta como tratamiento de protocolo.

  2. Agentes anticancerígenos de los que no se sabe que sean mielosupresores (p. no asociado con recuentos reducidos de plaquetas o ANC): >= 7 días después de la última dosis del agente. Consulte la página de inicio de DVL para conocer las clasificaciones de agentes comerciales y de fase 1 en investigación. Para los agentes que no figuran en la lista, la duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio antes de la inscripción.

     • NOTA: La citorreducción con prednisona o metilprednisolona durante <= 120 horas (5 días) en pacientes puede iniciarse y continuarse hasta 24 horas antes del inicio del tratamiento del protocolo.
  3. Anticuerpos: deben haber transcurrido >= 21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpo con la excepción de blinatumomab, y la toxicidad relacionada con la terapia previa con anticuerpos debe recuperarse a Grado <= 1. Los pacientes deben haber estado sin infusión de blinatumomab durante al menos 14 días y toda la toxicidad relacionada con el fármaco debe haberse resuelto a Grado <= 1.
  4. Corticosteroides: si se usan para modificar eventos adversos inmunitarios relacionados con la terapia previa, deben haber transcurrido >= 14 días desde la última dosis de corticosteroides y la toxicidad relacionada con la terapia inmunitaria previa debe recuperarse a Grado <= 1 sin corticosteroides.
  5. Factores de crecimiento hematopoyético: >= 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. pegfilgrastim) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio.
  6. Interleucinas, interferones y citocinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético): >= 21 días después de completar las interleucinas, interferones o citocinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético)

  7. Infusiones de células madre (con o sin TBI):

     • Trasplante alogénico (no autólogo) de médula ósea o de células madre, o cualquier infusión de células madre, incluida DLI o infusión de refuerzo: >= 84 días después de la infusión y sin evidencia de EICH.
     • Infusión autóloga de células madre, incluida la infusión de refuerzo: >= 42 días.
  8. Terapia celular: >= 30 días después de la finalización de cualquier tipo de terapia celular (p. células T modificadas, células NK, células dendríticas, etc.)
  9. XRT/irradiación de haz externo que incluye protones: >= 14 días después de XRT local; >= 150 días después de TBI, XRT craneoespinal o si la radiación a >= 50% de la pelvis; >= 42 días si hay otra radiación sustancial de MO.
  10. Los pacientes no deben haber recibido exposición previa a palbociclib u otro inhibidor de CDK4/6.

• Función renal adecuada definida como:

  • Aclaramiento de creatinina o radioisótopo GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 o

  • Una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera:

    • Edad: 1 a < 2 años; Hombre: 0,6 mg/dL; Mujer: 0,6 mg/dL
    • Edad: 2 a < 6 años; Hombre: 0,8 mg/dL; Mujer: 0,8 mg/dL
    • Edad: 6 a < 10 años; Hombre: 1 mg/dL; Mujer: 1 mg/dL
    • Edad: 10 a < 13 años; Hombre: 1,2 mg/dL; Mujer: 1,2 mg/dL
    • Edad: 13 a < 16 años; Hombre: 1,5 mg/dL; Mujer: 1,4 mg/dL
    • Edad: >= 16 años; Hombre: 1,7 mg/dL; Mujer: 1,4 mg/dL

• Función hepática adecuada definida como:

  • bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) <= 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
  • SGPT (ALT) <= 225 U/L a menos que esté relacionado con una enfermedad. Para los fines de este estudio, el ULN para SGPT es 45 U/L.
  • Albúmina sérica >= 2 g/dL.

• Función cardíaca adecuada definida como:

  • Fracción de acortamiento de >= 27% por ecocardiograma, o
  • Fracción de eyección de >= 50% por estudio de radionúclidos sincronizados.
• Todos los pacientes y/o sus padres o representantes legalmente autorizados deben firmar un consentimiento informado por escrito. El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con los lineamientos institucionales.

Criterio de exclusión:

• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos como se observa en los estudios con animales/humanos. Según el mecanismo de acción, se puede esperar que palbociclib cause daño fetal si se usa durante el embarazo. Las pruebas de embarazo deben obtenerse en las niñas que están después de la menarquia. Los hombres o mujeres con potencial reproductivo no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo efectivo durante la duración de la terapia del estudio. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 3 semanas después de la última dosis de palbociclib. Los hombres con parejas femeninas con potencial reproductivo deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de palbociclib. Los datos en animales sugieren que palbociclib puede afectar la fertilidad masculina.
• Se puede administrar prednisona o metilprednisolona durante ≤ 120 horas (5 días) para la citorreducción hasta 24 horas antes del inicio de la terapia del protocolo y como tratamiento para las reacciones alérgicas o para la dosificación fisiológica de reemplazo/estrés de hidrocortisona para la insuficiencia suprarrenal documentada. Los corticosteroides no están permitidos para otras indicaciones. Si se usa para modificar eventos adversos inmunológicos relacionados con la terapia previa, deben haber transcurrido ≥ 14 días desde la última dosis de corticosteroides.
• Pacientes que actualmente están recibiendo otro fármaco en investigación.
• Los pacientes que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer no son elegibles [excepto los pacientes que reciben hidroxiurea, que puede continuarse hasta 24 horas antes del inicio de la terapia del protocolo].
• Los pacientes que actualmente reciben medicamentos que son inhibidores y/o inductores fuertes de CYP3A4 o sustratos de CYP3A4 sensibles y sustratos de CYP3A4 con un rango terapéutico estrecho no son elegibles. Los inductores o inhibidores fuertes de CYP3A4 están prohibidos desde 14 días antes de la inscripción hasta el final del estudio.
• Pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después de un trasplante de médula ósea.
• Los pacientes deben poder tragar cápsulas intactas o líquido. Los pacientes que no pueden tragar medicamentos orales pueden recibir palbociclib a través de una sonda NG. No se permite la administración por sonda G.

• Pacientes que tienen una infección no controlada definida como sigue:

  • Fiebre superior a 38,2°C dentro de las 48 horas posteriores a la inscripción en el estudio con signos clínicos de infección. Se permite la fiebre que se determina que se debe a la carga tumoral si los pacientes tienen hemocultivos negativos documentados durante al menos 48 horas antes de la inscripción y no hay signos o síntomas concurrentes de infección activa o inestabilidad hemodinámica.
  • Un cultivo fúngico positivo dentro de los 30 días posteriores a la inscripción en el estudio o terapia activa para una supuesta infección fúngica invasiva.
  • Los pacientes pueden estar recibiendo antibióticos intravenosos u orales para completar un curso de terapia para una infección previa documentada siempre que los cultivos hayan sido negativos durante al menos 48 horas y los signos o síntomas de infección activa se hayan resuelto. Para pacientes con c. diarrea difficile, deben haber transcurrido al menos 72 horas de terapia antibacteriana y las heces deben haberse normalizado a la línea base.
  • Infección viral o protozoaria activa que requiere tratamiento intravenoso.
• Pacientes que se sabe que tienen uno de los siguientes síndromes genéticos concomitantes: síndrome de Down, síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia, anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachmann o cualquier otro síndrome de insuficiencia de la médula ósea conocido.
• Pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.