Палбоциклиб в комбинации с химиотерапией при лечении детей с рецидивом острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) или лимфобластной лимфомой (ЛЛ)

Критерии включения:

• Пациенты с рецидивирующим или рефрактерным лимфобластным лейкозом В- или Т-линии и лимфомой.
• У пациентов с лейкемией должно быть ≥ 5% (M2 или M3) бластов костного мозга с экстрамедуллярным очагом рецидива или без него. Морфологический рецидив М2 должен быть подтвержден с помощью проточной цитометрии, FISH и/или цитогенетики или молекулярных методов.
• У пациентов с LL должно быть либо измеримое, либо оцениваемое заболевание.
• Пациенты с первым или большим рецидивом ALL или LL T-линии и вторым или большим рецидивом ALL или LL B-линии подходят.
• Пациенты с первично-резистентным заболеванием с не менее чем 2 предыдущими попытками индукции или с первым рецидивом, рефрактерным по крайней мере к одной предшествующей попытке повторной индукции, имеют право на участие.

• Karnofsky >= 50% для пациентов > 16 лет и Lansky >= 50 для пациентов <= 16 лет.

  • Примечание. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.

• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предыдущей противораковой терапии и должны пройти следующую минимальную продолжительность предшествующей направленной противораковой терапии до включения в исследование. Если по истечении требуемого периода времени числовые критерии соответствия, например, критерии анализа крови, соблюдены, пациент считается полностью выздоровевшим.

  1. Цитотоксическая химиотерапия или другие противораковые средства, которые, как известно, обладают миелосупрессивным действием. См. домашнюю страницу DVL для ознакомления с классификацией коммерческих и экспериментальных агентов фазы 1. Для агентов, не перечисленных в списке, продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с руководителем исследования и назначенным исследователем координатором исследования до регистрации.

     • Период ожидания перед включением в исследование не требуется для пациентов, получающих стандартную цитотоксическую поддерживающую химиотерапию (например, кортикостероиды, винкристин, 6MP и/или метотрексат).

     • Интратекальная цитотоксическая терапия: для пациентов, получавших интратекально цитарабин, метотрексат и/или гидрокортизон, периода ожидания не требуется. Разрешена интратекальная химиотерапия, назначаемая во время диагностической LP для оценки рецидива до включения в исследование.

       • Для пациентов, не получающих стандартную поддерживающую терапию, должно пройти 14 дней после завершения другой цитотоксической терапии, за исключением гидроксимочевины. Кроме того, пациенты должны полностью восстановиться после всех острых токсических эффектов предшествующей терапии.

         • ПРИМЕЧАНИЕ. Циторедукция гидроксимочевиной у пациентов может быть начата и продолжена в течение 24 часов до начала протокольной терапии.
         • Примечание. Интратекальная химиотерапия, проводимая за 72 часа до начала системной химиотерапии в соответствии с AINV18P1, считается протокольной терапией, а не предшествующей противораковой терапией. Интратекальная химиотерапия, проведенная более чем за 72 часа, не считается протокольной терапией.

  2. Противораковые средства, не обладающие миелосупрессивным действием (например, не связано со снижением количества тромбоцитов или АНК): >= 7 дней после последней дозы препарата. См. домашнюю страницу DVL для ознакомления с классификацией коммерческих и экспериментальных агентов фазы 1. Для агентов, не перечисленных в списке, продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с руководителем исследования и назначенным исследователем координатором исследования до регистрации.

     • ПРИМЕЧАНИЕ. Циторедукция преднизоном или метилпреднизолоном в течение <= 120 часов (5 дней) у пациентов может быть начата и продолжена в течение 24 часов до начала протокольной терапии.
  3. Антитела: >= 21 день должен пройти с момента инфузии последней дозы антител, за исключением блинатумомаба, а токсичность, связанная с предшествующей терапией антителами, должна быть восстановлена ​​до степени <= 1. Пациенты должны были отказаться от инфузии блинатумомаба в течение как минимум 14 дней. и вся токсичность, связанная с лекарственным средством, должна быть разрешена до степени <= 1.
  4. Кортикостероиды: если они используются для модификации нежелательных явлений со стороны иммунной системы, связанных с предшествующей терапией, должно пройти >= 14 дней с момента последней дозы кортикостероидов, а токсичность, связанная с предшествующей иммунной терапией, должна быть восстановлена ​​до степени <= 1 при применении кортикостероидов.
  5. Гемопоэтические факторы роста: >= 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, пегфилграстим) или 7 дней для фактора роста короткого действия. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с руководителем исследования и назначенным координатором исследования.
  6. Интерлейкины, интерфероны и цитокины (кроме гемопоэтических факторов роста): >= 21 день после завершения интерлейкинов, интерферонов или цитокинов (кроме гемопоэтических факторов роста)

  7. Инфузии стволовых клеток (с ЧМТ или без):

     • Аллогенная (неаутологическая) трансплантация костного мозга или стволовых клеток или любая инфузия стволовых клеток, включая DLI или бустерную инфузию: >= 84 дня после инфузии и отсутствие признаков РТПХ.
     • Инфузия аутологичных стволовых клеток, включая бустерную инфузию: >= 42 дня.
  8. Клеточная терапия: >= 30 дней после завершения любого типа клеточной терапии (например, модифицированные Т-клетки, NK-клетки, дендритные клетки и т. д.)
  9. XRT/внешнее лучевое облучение, включая протоны: >= 14 дней после местного XRT; >= 150 дней после ЧМТ, краниоспинальной XRT или при облучении >= 50% таза; >= 42 дня, если другое существенное излучение БМ.
  10. Пациенты не должны ранее подвергаться воздействию палбоциклиба или другого ингибитора CDK4/6.

• Адекватная функция почек определяется как:

  • Клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ ≥ 70 мл/мин/1,73 м2 или

  • Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола:

    • Возраст: от 1 до < 2 лет; Мужчины: 0,6 мг/дл; Женщины: 0,6 мг/дл
    • Возраст: от 2 до < 6 лет; Мужчины: 0,8 мг/дл; Женщины: 0,8 мг/дл
    • Возраст: от 6 до < 10 лет; Мужчины: 1 мг/дл; Женщины: 1 мг/дл
    • Возраст: от 10 до < 13 лет; Мужчины: 1,2 мг/дл; Женщины: 1,2 мг/дл
    • Возраст: от 13 до < 16 лет; Мужчины: 1,5 мг/дл; Женщины: 1,4 мг/дл
    • Возраст: >= 16 лет; Мужчины: 1,7 мг/дл; Женщины: 1,4 мг/дл

• Адекватная функция печени определяется как:

  • билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) <= 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста
  • SGPT (ALT) <= 225 U/L, если не связано с заболеванием. Для целей данного исследования ВГН для SGPT составляет 45 ЕД/л.
  • Сывороточный альбумин >= 2 г/дл.

• Адекватная сердечная функция определяется как:

  • Фракция укорочения >= 27% по эхокардиограмме или
  • Фракция выброса >= 50 % по результатам исследования радионуклидов с закрытым входом.
• Все пациенты и/или их родители или законные представители должны подписать письменное информированное согласие. Согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения.

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие женщины не будут включены в это исследование из-за риска нежелательных явлений для плода и тератогенных явлений, наблюдаемых в исследованиях на животных/человеке. Исходя из механизма действия, можно ожидать, что палбоциклиб может нанести вред плоду при применении во время беременности. Тесты на беременность должны быть получены у девочек после менархе. Мужчины или женщины с репродуктивным потенциалом не могут участвовать, если они не дали согласия на использование эффективного метода контрацепции в течение всего периода исследуемой терапии. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение не менее 3 недель после приема последней дозы палбоциклиба. Мужчинам, имеющим репродуктивных партнеров-женщин, следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы палбоциклиба. Данные, полученные на животных, свидетельствуют о том, что палбоциклиб может влиять на мужскую фертильность.
• Преднизолон или метилпреднизолон в течение ≤ 120 часов (5 дней) можно вводить для циторедукции за 24 часа до начала протокольной терапии и для лечения аллергических реакций или для физиологического замещения/стрессовой дозы гидрокортизона при подтвержденной надпочечниковой недостаточности. Кортикостероиды не разрешены по другим показаниям. Если используется для изменения иммунных нежелательных явлений, связанных с предшествующей терапией, должно пройти ≥ 14 дней с момента последней дозы кортикостероида.
• Пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат.
• Пациенты, которые в настоящее время получают другие противораковые препараты, не подходят [за исключением пациентов, получающих гидроксимочевину, которую можно продолжать до 24 часов до начала терапии по протоколу].
• Пациенты, которые в настоящее время получают препараты, которые являются сильными ингибиторами и/или индукторами CYP3A4 или чувствительными субстратами CYP3A4 и субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, не подходят. Сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4 запрещены за 14 дней до включения в исследование до конца исследования.
• Пациенты, получающие циклоспорин, такролимус или другие препараты для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга.
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать неповрежденные капсулы или жидкость. Пациенты, которые не могут глотать пероральные препараты, могут получать палбоциклиб через назогастральный зонд. Введение через G-трубку не допускается.

• Пациенты с неконтролируемой инфекцией, определяемой следующим образом:

  • Лихорадка выше 38,2°С в течение 48 часов после включения в исследование с клиническими признаками инфекции. Лихорадка, которая определяется как вызванная опухолевой массой, допускается, если у пациентов документально подтверждены отрицательные результаты посева крови в течение как минимум 48 часов до включения в исследование и отсутствуют сопутствующие признаки или симптомы активной инфекции или гемодинамической нестабильности.
  • Положительная грибковая культура в течение 30 дней после включения в исследование или активной терапии предполагаемой инвазивной грибковой инфекции.
  • Пациенты могут получать внутривенно или перорально антибиотики для завершения курса терапии ранее подтвержденной инфекции, если посев был отрицательным в течение как минимум 48 часов и исчезли признаки или симптомы активной инфекции. Для больных c. difficile, должно пройти не менее 72 часов антибактериальной терапии, а стул должен нормализоваться до исходного уровня.
  • Активная вирусная или протозойная инфекция, требующая внутривенного лечения.
• Пациенты с одним из следующих сопутствующих генетических синдромов: синдром Дауна, синдром Блума, атаксия-телеангиэктазия, анемия Фанкони, синдром Костмана, синдром Швахмана или любой другой известный синдром недостаточности костного мозга.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования.