一项针对先前抗骨髓瘤治疗失败的复发/难治性多发性骨髓瘤日本参与者的开放标签剂量递增研究

纳入标准

• 提供签署的书面知情同意书，其中包括遵守同意书上列出的要求和限制。
• 男性或女性，20 岁或以上（在获得同意时）。
• ECOG 性能状态 0 到 2。
• 根据 IMWG 2014 定义的多发性骨髓瘤的组织学或细胞学确诊诊断，满足以下所有条件的参与者的标准：接受过干细胞移植，或被认为不适合移植，第 1 部分：之前接受过至少 2 种抗-含有至少 1 种蛋白酶体抑制剂和至少 1 种免疫调节剂的骨髓瘤药物，第 2 部分：已接受至少 1 种先前的抗骨髓瘤药物治疗；在最后一次治疗完成后 60 天内或 60 天内已证明进展。
• 患有具有以下至少一项的可测量疾病：血清 M 蛋白 >=0.5 克每分升 (g/dL)（>=5 克每升 [g/L]）；尿液 M 蛋白 >=200 mg/24 小时；血清游离轻链 (FLC) 测定：涉及的 FLC 水平 >=10 mg/dL（>=100 mg/L）且血清 FLC 比率异常（<0.26 或 >1.65）。
• 具有自体干细胞移植史的参与者有资格参加研究，前提是满足以下资格标准：移植时间在研究登记前 >100 天；无活动性感染。
• 女性参与者：女性避孕药具的使用应符合当地有关临床研究参与者避孕方法的规定。 女性参与者如果未怀孕或未哺乳，则有资格参与，并且至少满足以下条件之一： 不是育龄妇女 (WOCBP) 或 对于第 1 部分和第 2 部分 A 组：是 WOCBP 并且在治疗期间和最后一剂 GSK2857916 后 4 个月，以及最后一剂bortezomib（仅第 2 部分 Arm A），并同意在此期间不捐献卵子（卵子、卵母细胞）用于繁殖目的。 研究者应评估避孕方法与研究治疗药物首剂之间的关系的有效性。 WOCBP 必须在首次服用研究治疗药物前 72 小时内进行高灵敏度血清妊娠试验阴性（根据当地法规的要求），并同意在研究期间和最后一次服用 GSK2857916 后 4 个月内使用有效的避孕措施，以及 7距最后一剂硼替佐米（仅第 2 部分 A 组）数月；对于第 2 部分 B 组：由于泊马度胺是一种具有胚胎-胎儿毒性风险的沙利度胺类似物，并且在限制分配计划下开处方，如果 WOCBP 参与者承诺持续避免异性性交或使用 2 种性交方法，他们将有资格可靠的避孕措施，从开始使用泊马度胺治疗前 4 周开始，在治疗期间，在剂量中断期间，并在停止泊马度胺治疗后持续 4 周。 此后，WOCBP参与者必须再使用高效（每年失败率<1%）的避孕方法3个月，并同意在此期间不捐献卵子（卵子、卵母细胞）用于生育目的. 开始泊马度胺治疗前必须获得两次阴性妊娠试验。 第一次测试应在 10 至 14 天内进行，第二次测试应在开具泊马度胺治疗前的 24 小时内进行。 调查员负责审查病史、月经史和最近的性活动，以降低纳入早期未检测到怀孕的女性的风险。
• 男性参与者：男性避孕药具的使用应符合当地有关临床研究参与者避孕方法的规定。 如果男性参与者同意以下内容，则他们有资格参加：从研究治疗的第一剂给药到最后一剂 GSK2857916 后 6 个月、最后一剂硼替佐米（仅第 2 部分 A 组）后 4 个月和 4 周在最后一剂泊马度胺（仅第 2 部分 B 组）后允许清除任何改变的精子： 避免捐献精子加上： 戒除异性性交作为他们首选和通常的生活方式（长期和坚持戒除）并同意保持禁欲；或必须同意使用详细的避孕措施/屏障：同意使用男用避孕套，即使他们已经成功进行了输精管切除术，并且女性伴侣使用额外的高效避孕方法，每年失败率低于 1%，因为发生性行为与有生育能力的妇女（包括怀孕的女性）发生性关系。
• 所有先前的治疗相关毒性（由美国国家癌症研究所 - 不良事件通用毒性标准 (NCI-CTCAE) 4.03 版定义）在入组时必须 <= 1 级，脱发除外。 患有 2 级周围神经病变的参与者可以入组第 1 部分和第 2 部分 B 组，但不能入组 2 部分 A 组。
• 足够的器官系统功能。 排除标准
• 在研究治疗首次给药前 14 天内进行过全身抗肿瘤治疗，或在 7 天内进行过血浆置换。
• 症状性淀粉样变性、活动性“多发性神经病、器官肿大、内分泌病、骨髓瘤蛋白和皮肤改变”(POEMS) 综合征、活动性浆细胞白血病在筛选时。
• 在研究治疗药物首次给药前的 14 天或 5 个半衰期（以较短者为准）内使用研究药物。 在接受第一剂研究治疗后 30 天内接受过单克隆抗体的先前治疗。 既往 BCMA 靶向治疗。
• 同种异体干细胞移植史。
• 在研究期间当前使用违禁药物/设备或计划使用其中任何一种。
• 除轻度点状角膜病变外的当前角膜上皮疾病
• 存在活动性肾脏疾病（感染、需要透析或任何其他可能影响参与者安全的疾病）。 患有多发性骨髓瘤引起的孤立性蛋白尿的参与者符合条件，前提是他们满足要求的标准。
• 活动性粘膜或内出血的证据。
• 最近 4 周内进行过任何大手术。
• 任何可能影响参与者安全、获得知情同意或遵守研究程序的严重和/或不稳定的预先存在的医疗、精神疾病或其他状况（包括实验室异常）。
• 需要治疗的活动性感染（抗生素、抗病毒或抗真菌治疗）。
• 严重或不受控制的全身性疾病的证据。
• 除研究中的疾病以外的恶性肿瘤除外，参与者已无病 2 年以上的任何其他恶性肿瘤除外，并且研究者和医学监测员认为不会影响对本研究效果的评估目前靶向恶性肿瘤（多发性骨髓瘤）的临床研究治疗。

• 心血管风险的证据包括以下任何一项：

  1. 校正后的 QT 间期 Fridericia (QTcF) 间隔 >=470 毫秒 (msecs)（QT 间期值必须根据 Fridericia 的公式 [QTcF] 针对心率进行校正）
  2. 当前临床上显着的不受控制的心律失常的证据，包括临床上显着的心电图异常，例如二度（II 型）或三度房室 (AV) 传导阻滞。
  3. 筛选后 6 个月内有心肌梗死、急性冠脉综合征（包括不稳定型心绞痛）、冠脉血管成形术或支架置入术或旁路移植术的病史。
  4. 纽约心脏协会功能分类系统定义的 III 级或 IV 级心力衰竭
  5. 不受控制的高血压
• 已知对与 GSK2857916 或研究治疗的任何成分化学相关的药物有立即或延迟的超敏反应或异质性。
• 怀孕或哺乳期女性或中断哺乳的女性。
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染。
• 存在乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、乙型肝炎表面抗体 (HBsAb) 或乙型肝炎核心抗体（筛选时或研究治疗首次给药前 3 个月内出现 HBcAb）。
• 筛选时或研究治疗首次给药前 3 个月内丙型肝炎抗体检测结果阳性或丙型肝炎核糖核酸 (RNA) 检测结果阳性。 由于先前已解决的疾病而具有阳性丙型肝炎抗体的参与者只有在获得确证的阴性丙型肝炎 RNA 测试后才能入组。 肝炎 RNA 检测是可选的，丙型肝炎抗体检测呈阴性的参与者不需要也接受丙型肝炎 RNA 检测。
• 根据研究者评估的当前不稳定肝脏或胆道疾病，定义为存在腹水、脑病、凝血病、低白蛋白血症、食道或胃底静脉曲张、持续性黄疸或肝硬化。 如果参与者符合入组标准，则可以接受稳定的慢性肝病（包括吉尔伯特综合征或无症状胆结石）或恶性肿瘤的肝胆受累。
• 以前被诊断患有间质性肺病或目前有间质性肺病的并发症。

第 2 部分 A 组的附加排除标准

• 硼替佐米不耐受或硼替佐米难治。
• 持续的 2 级或更高的周围神经病变或神经性疼痛。
• 对带状疱疹预防的不耐受或禁忌症第 2 部分 B 组的附加排除标准
• 之前使用过泊马度胺。
• 抗血栓预防的不耐受或禁忌症。
• 研究治疗药物首次给药前 3 个月内有静脉血栓栓塞症或既往史。