Um estudo aberto de escalonamento de dose em participantes japoneses com mieloma múltiplo recidivante/refratário que falharam em tratamentos antimieloma anteriores

Critério de inclusão

• Fornecer consentimento informado por escrito assinado, que inclui a conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento.
• Homem ou mulher, 20 anos ou mais (no momento em que o consentimento for obtido).
• Status de desempenho ECOG de 0 a 2.
• Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de mieloma múltiplo conforme definido de acordo com IMWG 2014, critérios em um participante que preenche todos os seguintes: foi submetido a transplante de células-tronco ou é considerado inelegível para transplante, Parte 1: recebeu pelo menos 2 linhas anteriores de anti - medicamentos para mieloma contendo pelo menos 1 inibidor de proteassoma e pelo menos 1 imunomodulador, Parte 2: recebeu pelo menos 1 linha anterior de medicamentos anti-mieloma; demonstrou progressão durante ou dentro de 60 dias após a conclusão da última terapia.
• Tem doença mensurável com pelo menos um dos seguintes: proteína M sérica >=0,5 gramas por decilitro (g/dL) (>=5 gramas por litro [g/L]); Proteína M na urina >=200 mg/24 horas; Ensaio de cadeia leve livre (FLC) no soro: Nível de FLC envolvido >=10 mg/dL (>=100 mg/L) e uma relação FLC sérica anormal (<0,26 ou >1,65).
• Os participantes com histórico de transplante autólogo de células-tronco são elegíveis para participação no estudo, desde que os seguintes critérios de elegibilidade sejam atendidos: O transplante ocorreu >100 dias antes da inscrição no estudo; Nenhuma infecção ativa.
• Participantes do sexo feminino: O uso de contraceptivos por mulheres deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos de contracepção para aqueles que participam de estudos clínicos. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida ou amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar: Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) ou Para Parte 1 e Parte 2 Braço A: É uma WOCBP e usando um método contraceptivo altamente eficaz (com uma taxa de falha de <1% ao ano), preferencialmente com baixa dependência do usuário, durante o período de tratamento e por 4 meses após a última dose de GSK2857916 e 7 meses após a última dose de bortezomibe (somente Parte 2 Braço A), e concorda em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução durante este período. O investigador deve avaliar a eficácia do método contraceptivo em relação à primeira dose do tratamento em estudo. Um WOCBP deve ter um teste de gravidez sérico altamente sensível negativo (conforme exigido pelos regulamentos locais) dentro de 72 horas antes da primeira dose do tratamento do estudo e concordar em usar contracepção eficaz durante o estudo e por 4 meses após a última dose de GSK2857916, e 7 meses desde a última dose de bortezomibe (somente Parte 2 Braço A); Para o Grupo B da Parte 2: Devido ao fato de a pomalidomida ser um análogo da talidomida com risco de toxicidade embriofetal e prescrito sob um programa de distribuição restrita, os participantes do WOCBP serão elegíveis se se comprometerem a abster-se continuamente de relações sexuais heterossexuais ou a usar 2 métodos de controle de natalidade confiável, começando 4 semanas antes de iniciar o tratamento com pomalidomida, durante a terapia, durante as interrupções da dose e continuando por 4 semanas após a descontinuação do tratamento com pomalidomida. Posteriormente, os participantes do WOCBP devem usar um método contraceptivo altamente eficaz (com uma taxa de falha <1% ao ano) por mais 3 meses e concorda em não doar óvulos (óvulos, ovócitos) para fins de reprodução durante esse período . Dois testes de gravidez negativos devem ser obtidos antes de iniciar a terapia com pomalidomida. O primeiro teste deve ser realizado dentro de 10 a 14 dias e o segundo teste dentro de 24 horas antes da prescrição da terapia com pomalidomida. O investigador é responsável pela revisão do histórico médico, histórico menstrual e atividade sexual recente para diminuir o risco de inclusão de uma mulher com gravidez precoce não detectada.
• Participantes do sexo masculino: O uso de contraceptivos por homens deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos de contracepção para aqueles que participam de estudos clínicos. Os participantes do sexo masculino são elegíveis para participar se concordarem com o seguinte desde o momento da primeira dose do tratamento do estudo até 6 meses após a última dose de GSK2857916, 4 meses após a última dose de bortezomibe (somente Parte 2 Braço A) e 4 semanas após a última dose de pomalidomida (apenas Parte 2 Braço B) para permitir a eliminação de qualquer esperma alterado: Abster-se de doar esperma mais: Abster-se de relações sexuais heterossexuais como seu estilo de vida preferido e habitual (abstinência a longo prazo e persistente) e concorda em permanecer abstinente; ou devem concordar em usar contracepção/barreira conforme detalhado: Concordar em usar um preservativo masculino, mesmo que tenham se submetido a uma vasectomia bem-sucedida e a parceira feminina em usar um método anticoncepcional adicional altamente eficaz com uma taxa de falha de <1 por cento ao ano, como em relações sexuais relação sexual com uma mulher em idade fértil (incluindo mulheres grávidas).
• Todas as toxicidades relacionadas a tratamentos anteriores (definidas pelo National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), versão 4.03, devem ser <= Grau 1 no momento da inscrição, exceto alopecia. Os participantes com neuropatia periférica de Grau 2 podem ser inscritos na Parte 1 e na Parte 2 do Braço B, mas não na Parte 2 do Braço A.
• Função adequada do sistema de órgãos. Critério de exclusão
• Terapia antitumoral sistêmica dentro de 14 dias, ou plasmaferese dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Amiloidose sintomática, síndrome ativa de 'polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína de mieloma e alterações cutâneas' (POEMS), leucemia de células plasmáticas ativa no momento da triagem.
• Uso de um medicamento experimental dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento prévio com um anticorpo monoclonal dentro de 30 dias após receber a primeira dose do tratamento do estudo. Terapia direcionada prévia de BCMA.
• História de um transplante alogênico de células-tronco.
• Uso atual de medicamentos/dispositivos proibidos ou uso planejado de qualquer um deles durante o período do estudo.
• Doença epitelial da córnea atual, exceto ceratopatia pontilhada leve
• Presença de condição renal ativa (infecção, necessidade de diálise ou qualquer outra condição que possa afetar a segurança do participante). Os participantes com proteinúria isolada resultante de mieloma múltiplo são elegíveis, desde que preencham os critérios exigidos.
• Evidência de mucosa ativa ou sangramento interno.
• Qualquer grande cirurgia nas últimas 4 semanas.
• Qualquer distúrbio médico, psiquiátrico pré-existente grave e/ou instável ou outras condições (incluindo anormalidades laboratoriais) que possam interferir na segurança do participante, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo.
• Infecção ativa que requer tratamento (tratamento com antibióticos, antivirais ou antifúngicos).
• Evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas.
• Malignidades diferentes das doenças em estudo são excluídas, exceto para qualquer outra malignidade da qual o participante esteja livre de doença por mais de 2 anos e, na opinião dos investigadores e do Monitor Médico, não afetará a avaliação dos efeitos deste tratamento de estudo clínico na malignidade atualmente visada (mieloma múltiplo).

• Evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

  1. Intervalo QT corrigido Intervalo de Fridericia (QTcF) >=470 milissegundos (msecs) (os valores do intervalo QT devem ser corrigidos para a frequência cardíaca pela fórmula de Fridericia [QTcF])
  2. Evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais, incluindo anormalidades de ECG clinicamente significativas, como bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau (Tipo II) ou 3º grau.
  3. Histórico de infarto do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronariana ou stent ou enxerto de bypass dentro de 6 meses após a triagem.
  4. Insuficiência cardíaca classe III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association
  5. hipertensão descontrolada
• Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a drogas quimicamente relacionadas a GSK2857916 ou a qualquer um dos componentes do tratamento do estudo.
• Grávida ou lactante ou que esteja interrompendo a lactação.
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo de superfície da hepatite B (HBsAb) ou anticorpo central da hepatite B (HBcAb na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo).
• Resultado positivo do teste de anticorpo para hepatite C ou resultado positivo de teste de ácido ribonucleico (RNA) para hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os participantes com anticorpo positivo para hepatite C devido a doença previamente resolvida só podem ser inscritos se um teste confirmatório de RNA de hepatite C negativo for obtido. O teste de RNA de hepatite é opcional e os participantes com teste negativo de anticorpo para hepatite C não são obrigados a se submeter também ao teste de RNA de hepatite C.
• Doença hepática ou biliar instável atual por avaliação do investigador definida pela presença de ascite, encefalopatia, coagulopatia, hipoalbuminemia, varizes esofágicas ou gástricas, icterícia persistente ou cirrose. Doença hepática crônica estável (incluindo síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos) ou envolvimento hepatobiliar de malignidade é aceitável se o participante atender aos critérios de entrada.
• Previamente diagnosticado com doença pulmonar intersticial ou complicação atual da doença pulmonar intersticial.

Critérios de Exclusão Adicionais para Parte 2 Braço A

• Intolerante ao bortezomibe ou refratário ao bortezomibe.
• Neuropatia periférica contínua de Grau 2 ou superior ou dor neuropática.
• Intolerância ou contraindicações à profilaxia de herpes zoster Critérios de exclusão adicionais para a Parte 2 Grupo B
• Uso prévio de pomalidomida.
• Intolerância ou contra-indicações à profilaxia antitrombótica.
• Ativo ou histórico de tromboembolismo venoso dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.