Binimetinib 和 Encorafenib 在晚期 BRAF 突变癌症中的研究

纳入标准：

• 在执行任何筛选程序之前，患者已签署知情同意书 (ICF)，并且能够遵守方案要求
• 知情同意时年龄≥18岁
• 经组织学证实的转移性或晚期恶性肿瘤，研究者认为没有合适的标准疗法
• 患者必须有至少一处可通过 RECIST 标准测量的其他病变。
• 患者的肿瘤必须具有激活的 BRAF 突变（列于表 4 中或经研究首席研究员批准）或涉及 BRAF 激酶结构域的融合

• 机械验证激活非 V600 BRAF 突变体

  • P367L/S
  • G464V/E
  • G469A/V/R
  • L485W
  • N486_A489delinsK
  • N486_P490del
  • E586K
  • L597Q/V/S
  • T599TT/TS
  • T599I/K
  • V600_K601delinsE
  • K601E/N/T
  • K601_S602delinsNT
  • BRAF 激酶复制
  • 涉及 BRAF 激酶结构域的融合
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态 ≤ 2

• 足够的骨髓、器官功能和实验室参数：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
  • 血红蛋白 (Hgb) ≥ 8 g/dL 有或没有输血
  • 血小板 (PLT) ≥ 75 x 109/L 未输血
  • AST 和/或 ALT ≤ 2.5 × 正常上限 (ULN)；肝转移患者 ≤ 5 ×ULN
  • 总胆红素 ≤ 1.5 × ULN 且 < 2 mg/dL（注意：如果患者的间接胆红素水平 ≤ 1.5 x ULN，则允许总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的患者）
  • 筛选时血清肌酐≤ 1.5 x ULN，或计算的肌酐清除率（根据 Cockcroft-Gault 确定）≥ 50 mL/min

• 足够的心脏功能：

  • 通过多门采集 (MUGA) 扫描或超声心动图确定的左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%
  • QTc 间期 ≤ 480 毫秒（最好是一式三份心电图的平均值）
• 可以口服药物
• 研究者认为患者有主动性和手段遵守方案（治疗和随访）
• 女性患者绝经至少 1 年，手术绝育至少 6 周，或者必须同意采取适当的预防措施，以避免在最后一次服用研究药物/治疗后 30 天内怀孕（如果有生育能力）（注：应将第 9.3 节中列出的允许的避孕方法告知患者并确认他们的理解。 对于有生育能力的女性，筛查时妊娠试验结果必须为阴性。）
• 男性必须同意采取适当的预防措施，以避免在治疗结束后的 90 天内生育孩子。 （注意：9.3 节中列出的允许的避孕方法应传达给患者并确认他们的理解。）

排除标准：

• 任何有症状的脑转移（注：既往接受过或未接受过这种情况的患者在没有皮质类固醇和抗癫痫治疗的情况下无症状）。 脑转移必须稳定 ≥ 4 周，影像学（例如，磁共振成像 [MRI] 或计算机断层扫描 [CT]）表明在筛选时没有进展性脑转移的当前证据。）
• 视网膜静脉阻塞 (RVO) 的病史或当前证据或 RVO 的当前危险因素（例如 未控制的青光眼或高眼压症、高粘血症或高凝状态综合征的病史）；视网膜退行性疾病史
• 软脑膜病
• 进入研究后 2 年内既往或并发恶性肿瘤，以下情况除外：充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、前列腺上皮内肿瘤、宫颈原位癌、早期乳腺癌或其他非侵入性或惰性恶性肿瘤

• 心血管功能受损或有临床意义的心血管疾病，包括以下任何一种：

  • 筛选前 < 6 个月的急性冠状动脉综合征史（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）
  • 有症状的慢性心力衰竭（即 2 级或更高），筛选前 < 6 个月内临床显着心律失常和/或传导异常的病史或当前证据，房颤和阵发性室上性心动过速除外
• 未控制的高血压定义为收缩压持续升高 ≥ 150 mmHg 或舒张压 ≥ 100 mmHg，尽管目前正在接受治疗。
• HIV（人类免疫缺陷病毒）、活动性乙型肝炎和/或活动性丙型肝炎感染的已知血清学阳性
• 可能显着改变 encorafenib 或 binimetinib 吸收的 GI 功能受损或疾病（例如，溃疡性疾病、无法控制的呕吐、吸收不良综合征、小肠切除术伴肠道吸收减少）
• 研究治疗首次给药前 ≤ 12 周内有血栓栓塞或脑血管事件史。 示例包括短暂性脑缺血发作、脑血管意外、血流动力学显着（即 大块或亚大块）深静脉血栓形成或肺栓塞。

注意：患有不会导致血液动力学不稳定的深静脉血栓形成或肺栓塞的患者只要服用稳定剂量的抗凝剂至少 4 周就可以入组。 注意：与留置导管或其他手术相关的血栓栓塞事件的患者可能会被纳入。与 CK 升高的可能性相关的并发神经肌肉疾病（例如，炎性肌病、肌肉萎缩症、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症）。

• 根据研究者的判断，由于安全问题或遵守临床研究程序，将禁止患者参与临床研究的任何其他情况，例如感染/炎症、肠梗阻、无法吞咽药物、社会/心理问题等.
• 在开始研究药物前 ≤ 3 周接受过手术或尚未从此类手术的副作用中恢复的患者
• 怀孕或哺乳期（哺乳期）妇女，其中怀孕定义为女性在受孕后直至妊娠终止的状态，通过 hCG 实验室检测呈阳性确认
• 可能影响患者理解患者信息、给予知情同意、遵守研究方案或完成研究的能力的医学、精神病学、认知或其他状况
• 先前接受过任何 RAF、MEK 或 ERK 抑制剂治疗（例如威罗非尼、达拉非尼、encorafenib；trametinib、cobimetinib、binimetinib、selumetinib；或 BVD-523）