En studie av Binimetinib og Encorafenib i avanserte BRAF-mutante kreftformer

Inklusjonskriterier:

• Pasienten har signert det informerte samtykket (ICF) før noen screeningprosedyrer blir utført og er i stand til å overholde protokollkravene
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke
• Metastatiske eller avanserte maligne svulster bekreftet histologisk for hvem ingen standardbehandling anses å være passende av etterforskeren
• Pasienter må ha minst én annen lesjon som kan måles med RECIST-kriterier.
• Pasientens svulst må inneholde en aktiverende BRAF-mutasjon (oppført i tabell 4 eller godkjent av studiens hovedforsker) eller en fusjon som involverer kinasedomenet til BRAF

• Mekanistisk validerte aktiverende ikke-V600 BRAF-mutanter

  • P367L/S
  • G464V/E
  • G469A/V/R
  • L485W
  • N486_A489delinsK
  • N486_P490del
  • E586K
  • L597Q/V/S
  • T599TT/TS
  • T599I/K
  • V600_K601delinsE
  • K601E/N/T
  • K601_S602delinsNT
  • BRAF kinase duplisering
  • Fusjoner som involverer BRAF-kinasedomene
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2

• Tilstrekkelig benmarg, organfunksjon og laboratorieparametere:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL med eller uten transfusjoner
  • Blodplater (PLT) ≥ 75 x 109/L uten transfusjoner
  • AST og/eller ALAT ≤ 2,5 × øvre normalgrense (ULN); pasient med levermetastaser ≤ 5 × ULN
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN og < 2 mg/dL (Merk: Pasienter som har et totalt bilirubinnivå > 1,5 x ULN vil tillates hvis deres indirekte bilirubinnivå er ≤ 1,5 x ULN)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN, eller beregnet kreatininclearance (bestemt i henhold til Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min ved screening

• Tilstrekkelig hjertefunksjon:

  • venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % som bestemt ved en multigated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram
  • QTc-intervall ≤ 480 ms (fortrinnsvis gjennomsnittet fra triplikat-EKG)
• Kan ta orale medisiner
• Pasienten anses av etterforskeren å ha initiativ og midler til å være i samsvar med protokollen (behandling og oppfølging)
• Kvinnelige pasienter er enten postmenopausale i minst 1 år, er kirurgisk sterile i minst 6 uker, eller må gå med på å ta passende forholdsregler for å unngå graviditet fra screening til 30 dager etter siste dose av studiemedikament/behandling ved fertil alder (Merk: Tillatte prevensjonsmetoder oppført i avsnitt 9.3 bør kommuniseres til pasientene og deres forståelse bekreftes. For kvinner i fertil alder må resultatet av graviditetstesten være negativt ved screening.)
• Menn må godta å ta passende forholdsregler for å unngå å bli far til et barn fra screening gjennom 90 dager etter avsluttet terapi. (Merk: Tillatte prevensjonsmetoder oppført i avsnitt 9.3 bør kommuniseres til pasientene og deres forståelse bekreftes.)

Ekskluderingskriterier:

• Enhver symptomatisk hjernemetastaser (Merk: Pasienter som tidligere er behandlet eller ubehandlet for denne tilstanden og som er asymptomatiske i fravær av kortikosteroid- og antiepileptisk behandling er tillatt. Hjernemetastaser må være stabile i ≥ 4 uker, med bildediagnostikk (f.eks. magnetisk resonanstomografi [MRI] eller computertomografi [CT]) som ikke viser nåværende bevis på progressive hjernemetastaser ved screening.)
• Anamnese eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); historie med retinal degenerativ sykdom
• Leptomeningeal sykdom
• Tidligere eller samtidig malignitet innen 2 år etter studiestart, med følgende unntak: adekvat behandlet basal- eller plateepitelhudkreft, overfladisk blærekreft, prostata intraepitelial neoplasma, karsinom in situ i livmorhalsen, tidlig stadium brystkreft, eller annen ikke-invasiv eller indolent malignitet

• Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikante kardiovaskulære sykdommer, inkludert noen av følgende:

  • Anamnese med akutte koronarsyndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) < 6 måneder før screening
  • Symptomatisk kronisk hjertesvikt (dvs. Grad 2 eller høyere), historie eller nåværende bevis på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsavvik < 6 måneder før screening bortsett fra atrieflimmer og paroksysmal supraventrikulær takykardi
• Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende økning av systolisk blodtrykk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg, til tross for gjeldende behandling.
• Kjent positiv serologi for HIV (Human Immunodeficiency Virus), aktiv hepatitt B og/eller aktiv hepatitt C-infeksjon
• Nedsatt GI-funksjon eller sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av encorafenib eller binimetinib (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert brekninger, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon med redusert intestinal absorpsjon)
• Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hendelser ≤ 12 uker før første dose av studiebehandlingen. Eksempler inkluderer forbigående iskemiske angrep, cerebrovaskulære ulykker, hemodynamisk signifikante (dvs. massiv eller submassiv) dyp venetrombose eller lungeemboli.

Merk: Pasienter med enten dyp venetrombose eller lungeemboli som ikke resulterer i hemodynamisk ustabilitet har lov til å registrere seg så lenge de er på en stabil dose antikoagulantia i minst 4 uker. Merk: Pasienter med tromboemboliske hendelser relatert til inneliggende katetre eller andre prosedyrer kan bli registrert. Samtidig nevromuskulær lidelse som er assosiert med potensialet for forhøyet CK (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).

• Enhver annen tilstand som etter etterforskerens vurdering ville kontraindisere pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer, f.eks. infeksjon/betennelse, intestinal obstruksjon, manglende evne til å svelge medisiner, sosiale/psykologiske problemer osv. .
• Pasienter som har gjennomgått kirurgi ≤ 3 uker før oppstart av studiemedisin eller som ennå ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest
• Medisinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstander som kan kompromittere pasientens evne til å forstå pasientinformasjonen, gi informert samtykke, overholde studieprotokollen eller fullføre studien
• Tidligere behandling med RAF-, MEK- eller ERK-hemmere (som henholdsvis vemurafenib, dabrafenib, encorafenib; trametinib, cobimetinib, binimetinib, selumetinib; eller BVD-523)