Tutkimus binimetinibistä ja encorafenibistä kehittyneissä BRAF-mutanttisyövissä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilas on allekirjoittanut tietoisen suostumuksen (ICF) ennen seulontatoimenpiteitä ja pystyy noudattamaan protokollan vaatimuksia
• Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana
• Metastaattiset tai pitkälle edenneet pahanlaatuiset kasvaimet, jotka on vahvistettu histologisesti, joille tutkija ei katso tavanomaista hoitoa sopivaksi
• Potilailla on oltava vähintään yksi muu vaurio, joka on mitattavissa RECIST-kriteereillä.
• Potilaan kasvaimessa on oltava aktivoiva BRAF-mutaatio (lueteltu taulukossa 4 tai tutkimuksen päätutkijan hyväksymä) tai fuusio, joka sisältää BRAF:n kinaasidomeenin

• Mekaanisesti validoidut aktivoivat ei-V600 BRAF-mutantit

  • P367L/S
  • G464V/E
  • G469A/V/R
  • L485W
  • N486_A489delinsK
  • N486_P490del
  • E586K
  • L597Q/V/S
  • T599TT/TS
  • T599I/K
  • V600_K601delinsE
  • K601E/N/T
  • K601_S602delinsNT
  • BRAF-kinaasin monistaminen
  • Fuusiot, joissa on mukana BRAF-kinaasidomeeni
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila ≤ 2

• Riittävä luuydin, elinten toiminta ja laboratorioparametrit:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Hemoglobiini (Hgb) ≥ 8 g/dl verensiirron kanssa tai ilman
  • Verihiutaleet (PLT) ≥ 75 x 109/l ilman verensiirtoja
  • AST ja/tai ALT ≤ 2,5 × normaalin yläraja (ULN); potilaalla, jonka maksametastaasit ovat ≤ 5 × ULN
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN ja < 2 mg/dl (Huomautus: Potilaat, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN, sallitaan, jos heidän epäsuora bilirubiinitaso on ≤ 1,5 x ULN)
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (määritetty Cockcroft-Gaultin mukaan) ≥ 50 ml/min seulonnassa

• Riittävä sydämen toiminta:

  • vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % määritettynä moniportaisella hankinnalla (MUGA) tai kaikukuvauksella
  • QTc-aika ≤ 480 ms (mieluiten kolmen EKG:n keskiarvo)
• Pystyy ottamaan suun kautta otettavia lääkkeitä
• Tutkija katsoo, että potilaalla on aloite ja keinot noudattaa protokollaa (hoito ja seuranta)
• Naispotilaat ovat joko postmenopausaalisessa vähintään 1 vuoden ajan, ovat kirurgisesti steriilejä vähintään 6 viikkoa tai heidän on ryhdyttävä asianmukaisiin varotoimiin raskauden välttämiseksi seulonnasta 30 päivään viimeisen tutkimuslääke-/hoitoannoksen jälkeen, jos he voivat tulla raskaaksi (Huomautus: Kohdassa 9.3 luetellut sallitut ehkäisymenetelmät tulee ilmoittaa potilaille ja vahvistaa heidän ymmärryksensä. Hedelmällisessä iässä oleville naisille raskaustestin on oltava negatiivinen seulonnassa.)
• Miesten on suostuttava ryhtymään asianmukaisiin varotoimiin välttääkseen lapsen syntymisen seulonnasta 90 päivän kuluessa hoidon päättymisestä. (Huomaa: kohdassa 9.3 luetellut sallitut ehkäisymenetelmät tulee ilmoittaa potilaille ja heidän ymmärryksensä on vahvistettava.)

Poissulkemiskriteerit:

• Kaikki oireet aiheuttavat aivometastaasit (Huomautus: Potilaat, joita on aiemmin hoidettu tai joita ei ole hoidettu tähän sairauteen ja jotka ovat oireettomia ilman kortikosteroidi- ja epilepsiahoitoa, ovat sallittuja. Aivometastaasien on oltava stabiileja ≥ 4 viikkoa, ja kuvantaminen (esim. magneettikuvaus [MRI] tai tietokonetomografia [CT]) ei osoita nykyistä näyttöä etenevistä aivometastaaseista seulonnassa.)
• Aiemmat tai nykyiset todisteet verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai tämänhetkisten RVO-riskitekijöiden (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän kohonnut verenpaine, hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatio-oireyhtymät anamneesissa); verkkokalvon rappeuttava sairaus historiassa
• Leptomeningeaalinen sairaus
• Aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain 2 vuoden sisällä tutkimukseen osallistumisesta seuraavin poikkeuksin: asianmukaisesti hoidettu tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, eturauhasen epiteliaalinen kasvain, kohdunkaulan in situ karsinooma, varhaisen vaiheen rintasyöpä tai muu ei-invasiivinen tai laiska pahanlaatuisuus

• Sydän- ja verisuonijärjestelmän vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) < 6 kuukautta ennen seulontaa
  • Oireinen krooninen sydämen vajaatoiminta (esim. Aste 2 tai korkeampi), historia tai nykyinen näyttö kliinisesti merkittävästä sydämen rytmihäiriöstä ja/tai johtumishäiriöstä < 6 kuukautta ennen seulontaa, paitsi eteisvärinä ja kohtauksellinen supraventrikulaarinen takykardia
• Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi systolisen verenpaineen nousuksi ≥ 150 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi ≥ 100 mmHg nykyisestä hoidosta huolimatta.
• Tunnettu positiivinen serologia HIV:lle (ihmisen immuunikatovirus), aktiiviselle hepatiitti B:lle ja/tai aktiiviselle hepatiitti C -infektiolle
• Heikentynyt ruoansulatuskanavan toiminta tai sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa enkorafenibin tai binimetinibin imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon oksentelu, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio ja heikentynyt imeytyminen suolistosta)
• Anamneesissa tromboembolisia tai aivoverisuonitapahtumia ≤ 12 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Esimerkkejä ovat ohimenevät iskeemiset kohtaukset, aivoverenkiertohäiriöt, hemodynaamisesti merkittävät (ts. massiivinen tai submassiivinen) syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia.

Huomautus: Potilaat, joilla on joko syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia, joka ei johda hemodynaamiseen epävakauteen, voivat ilmoittautua, kunhan he saavat vakaata antikoagulanttiannosta vähintään 4 viikon ajan. Huomautus: Potilaita, joilla on kestokatetreihin tai muihin toimenpiteisiin liittyviä tromboembolisia tapahtumia, voidaan ottaa mukaan. Samanaikainen hermo-lihashäiriö, joka liittyy kohonneen CK:n mahdollisuuteen (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia).

• Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan näkemyksen mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen turvallisuussyistä tai kliinisten tutkimusmenetelmien noudattamisen vuoksi, esim. infektio/tulehdus, suolitukos, kyvyttömyys niellä lääkkeitä, sosiaaliset/psykologiset ongelmat jne. .
• Potilaat, joille on tehty leikkaus ≤ 3 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole vielä toipuneet tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista
• Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, vahvistettu positiivisella hCG-laboratoriotestillä
• Lääketieteelliset, psykiatriset, kognitiiviset tai muut sairaudet, jotka voivat vaarantaa potilaan kyvyn ymmärtää potilastietoja, antaa tietoon perustuvan suostumuksen, noudattaa tutkimusprotokollaa tai suorittaa tutkimuksen loppuun
• Aiempi hoito millä tahansa RAF-, MEK- tai ERK-estäjillä (kuten vemurafenibi, dabrafenibi, enkorafenibi; trametinibi, kobimetinibi, binimetinibi, selumetinibi tai BVD-523, vastaavasti)