Un estudio de binimetinib y encorafenib en cánceres mutantes BRAF avanzados

Criterios de inclusión:

• El paciente ha firmado el Consentimiento informado (ICF) antes de que se realice cualquier procedimiento de detección y puede cumplir con los requisitos del protocolo.
• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado
• Tumores malignos metastásicos o en estadio avanzado confirmados histológicamente para los que el investigador no considera apropiado un tratamiento estándar
• Los pacientes deben tener al menos otra lesión que sea medible según los criterios RECIST.
• El tumor del paciente debe albergar una mutación BRAF activadora (enumerada en la Tabla 4 o aprobada por el investigador principal del estudio) o una fusión que involucre el dominio quinasa de BRAF

• Activación mecánicamente validada de mutantes BRAF no V600

  • P367L/S
  • G464V/S
  • G469A/V/R
  • L485W
  • N486_A489delinsK
  • N486_P490del
  • E586K
  • L597Q/V/S
  • T599TT/TS
  • T599I/K
  • V600_K601delinsE
  • K601E/N/T
  • K601_S602delinsNT
  • Duplicación de BRAF quinasa
  • Fusiones que involucran el dominio de la quinasa BRAF
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2

• Médula ósea adecuada, función de órganos y parámetros de laboratorio:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL con o sin transfusiones
  • Plaquetas (PLT) ≥ 75 x 109/L sin transfusiones
  • AST y/o ALT ≤ 2,5 × límite superior de la normalidad (LSN); paciente con metástasis hepáticas ≤ 5 ×LSN
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN y < 2 mg/dl (Nota: los pacientes que tengan un nivel de bilirrubina total > 1,5 x ULN serán admitidos si su nivel de bilirrubina indirecta es ≤ 1,5 x ULN)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN, o aclaramiento de creatinina calculado (determinado según Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min en la selección

• Función cardíaca adecuada:

  • fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥ 50% según lo determinado por una exploración de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma
  • Intervalo QTc ≤ 480 ms (preferiblemente la media de ECG triplicados)
• Capaz de tomar medicamentos orales.
• El investigador considera que el paciente tiene la iniciativa y los medios para cumplir con el protocolo (tratamiento y seguimiento)
• Las pacientes mujeres son posmenopáusicas durante al menos 1 año, son estériles quirúrgicamente durante al menos 6 semanas o deben aceptar tomar las precauciones adecuadas para evitar el embarazo en la detección hasta 30 días después de la última dosis del fármaco/tratamiento del estudio si están en edad fértil (Nota: Los métodos anticonceptivos permitidos enumerados en la Sección 9.3 deben comunicarse a los pacientes y confirmarse su comprensión. Para las mujeres en edad fértil, el resultado de la prueba de embarazo debe ser negativo en la selección).
• Los hombres deben estar de acuerdo en tomar las precauciones adecuadas para evitar engendrar un hijo desde la evaluación hasta los 90 días posteriores al final de la terapia. (Nota: los métodos anticonceptivos permitidos enumerados en la Sección 9.3 deben comunicarse a los pacientes y confirmar su comprensión).

Criterio de exclusión:

• Cualquier metástasis cerebral sintomática (Nota: Se permiten pacientes tratados previamente o no tratados para esta afección que están asintomáticos en ausencia de corticosteroides y terapia antiepiléptica. Las metástasis cerebrales deben permanecer estables durante ≥ 4 semanas, con imágenes (p. ej., imágenes por resonancia magnética [IRM] o tomografía computarizada [TC]) que no demuestren evidencia actual de metástasis cerebrales progresivas en la selección).
• Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales de OVR (p. glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad); antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina
• Enfermedad leptomeníngea
• Neoplasia maligna previa o concurrente dentro de los 2 años posteriores al ingreso al estudio, con las siguientes excepciones: cáncer de piel de células escamosas o basales tratado adecuadamente, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de mama en etapa temprana u otro cáncer no invasivo o malignidad indolente

• Deterioro de la función cardiovascular o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) < 6 meses antes de la selección
  • Insuficiencia cardíaca crónica sintomática (es decir, Grado 2 o superior), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o alteración de la conducción < 6 meses antes de la selección, excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística
• Hipertensión no controlada definida como elevación persistente de la presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg, a pesar de la terapia actual.
• Serología positiva conocida para VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana), hepatitis B activa y/o infección por hepatitis C activa
• Deterioro de la función GI o enfermedad que puede alterar significativamente la absorción de encorafenib o binimetinib (p. ej., enfermedades ulcerativas, vómitos incontrolables, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con disminución de la absorción intestinal)
• Antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares ≤ 12 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los ejemplos incluyen ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, hemodinámicamente significativos (es decir, masiva o submasiva) trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.

Nota: Los pacientes con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que no resulten en inestabilidad hemodinámica pueden inscribirse siempre que reciban una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 4 semanas. Nota: Se pueden inscribir pacientes con eventos tromboembólicos relacionados con catéteres permanentes u otros procedimientos. Trastorno neuromuscular concurrente asociado con la posibilidad de elevación de la CK (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal).

• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico, por ejemplo, infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar medicamentos, problemas sociales/psicológicos, etc. .
• Pacientes que se hayan sometido a cirugía ≤ 3 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que aún no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva
• Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.
• Tratamiento previo con cualquier inhibidor de RAF, MEK o ERK (como vemurafenib, dabrafenib, encorafenib, trametinib, cobimetinib, binimetinib, selumetinib o BVD-523, respectivamente)