Uno studio su Binimetinib ed Encorafenib nei tumori mutanti BRAF avanzati

Criterio di inclusione:

• Il paziente ha firmato il consenso informato (ICF) prima di eseguire qualsiasi procedura di screening ed è in grado di rispettare i requisiti del protocollo
• Età ≥ 18 anni al momento del consenso informato
• Tumori maligni metastatici o in stadio avanzato confermati istologicamente per i quali nessuna terapia standard è considerata appropriata dallo sperimentatore
• I pazienti devono avere almeno un'altra lesione misurabile secondo i criteri RECIST.
• Il tumore del paziente deve ospitare una mutazione BRAF attivante (elencata nella Tabella 4 o approvata dal Principal Investigator dello studio) o una fusione che coinvolga il dominio chinasico di BRAF

• Attivazione di mutanti BRAF non-V600 convalidati meccanicamente

  • P367L/S
  • G464V/E
  • G469A/V/R
  • L485W
  • N486_A489delinsK
  • N486_P490del
  • E586K
  • L597Q/V/S
  • T599TT/TS
  • T599I/K
  • V600_K601delinsE
  • K601E/N/T
  • K601_S602delinsNT
  • Duplicazione della chinasi BRAF
  • Fusioni che coinvolgono il dominio della chinasi BRAF
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Midollo osseo, funzionalità degli organi e parametri di laboratorio adeguati:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Emoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL con o senza trasfusioni
  • Piastrine (PLT) ≥ 75 x 109/L senza trasfusioni
  • AST e/o ALT ≤ 2,5 × limite superiore della norma (ULN); paziente con metastasi epatiche ≤ 5 × ULN
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN e < 2 mg/dL (Nota: i pazienti con un livello di bilirubina totale > 1,5 x ULN saranno ammessi se il loro livello di bilirubina indiretta è ≤ 1,5 x ULN)
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata (determinata secondo Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min allo screening

• Funzione cardiaca adeguata:

  • frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% come determinato da una scansione di acquisizione multigated (MUGA) o ecocardiogramma
  • Intervallo QTc ≤ 480 ms (preferibilmente la media da tre ECG)
• In grado di assumere farmaci per via orale
• Lo sperimentatore ritiene che il paziente abbia l'iniziativa e i mezzi per essere conforme al protocollo (trattamento e follow-up)
• Le pazienti di sesso femminile sono in postmenopausa da almeno 1 anno, sono chirurgicamente sterili da almeno 6 settimane o devono accettare di prendere le opportune precauzioni per evitare la gravidanza dallo screening fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco/trattamento in studio se potenzialmente fertili (Nota: I metodi contraccettivi consentiti elencati nella Sezione 9.3 devono essere comunicati ai pazienti e la loro comprensione deve essere confermata. Per le donne in età fertile, il risultato del test di gravidanza deve essere negativo allo screening.)
• I maschi devono accettare di prendere le opportune precauzioni per evitare di generare un figlio dallo screening fino a 90 giorni dopo la fine della terapia. (Nota: i metodi contraccettivi consentiti elencati nella Sezione 9.3 devono essere comunicati ai pazienti e la loro comprensione deve essere confermata.)

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi metastasi cerebrale sintomatica (Nota: sono ammessi pazienti precedentemente trattati o non trattati per questa condizione che sono asintomatici in assenza di corticosteroidi e terapia antiepilettica. Le metastasi cerebrali devono essere stabili per ≥ 4 settimane, con immagini (ad esempio, risonanza magnetica [MRI] o tomografia computerizzata [TC]) che non dimostrino alcuna evidenza attuale di metastasi cerebrali progressive allo screening.)
• Anamnesi o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o attuali fattori di rischio per RVO (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, anamnesi di sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità); storia di malattia degenerativa della retina
• Malattia leptomeningea
• Tumore maligno precedente o concomitante entro 2 anni dall'ingresso nello studio, con le seguenti eccezioni: carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma superficiale della vescica, neoplasia intraepiteliale della prostata, carcinoma in situ della cervice, carcinoma mammario in stadio iniziale o altro tumore non invasivo o malignità indolente

• Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse le seguenti:

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) < 6 mesi prima dello screening
  • Insufficienza cardiaca cronica sintomatica (es. Grado 2 o superiore), anamnesi o evidenza attuale di aritmia cardiaca clinicamente significativa e/o anomalie della conduzione < 6 mesi prima dello screening, eccetto fibrillazione atriale e tachicardia parossistica sopraventricolare
• Ipertensione incontrollata definita come aumento persistente della pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg o della pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg, nonostante la terapia in corso.
• Sierologia positiva nota per HIV (Human Immunodeficiency Virus), epatite B attiva e/o infezione da epatite C attiva
• Funzione gastrointestinale compromessa o malattia che può alterare in modo significativo l'assorbimento di encorafenib o binimetinib (ad esempio, malattie ulcerative, vomito incontrollato, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue con ridotto assorbimento intestinale)
• Storia di eventi tromboembolici o cerebrovascolari ≤ 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Gli esempi includono attacchi ischemici transitori, accidenti cerebrovascolari, emodinamicamente significativi (es. massiva o submassiccia) trombosi venosa profonda o embolia polmonare.

Nota: i pazienti con trombosi venosa profonda o embolia polmonare che non provocano instabilità emodinamica possono arruolarsi purché ricevano una dose stabile di anticoagulanti per almeno 4 settimane. Nota: possono essere arruolati pazienti con eventi tromboembolici correlati a cateteri permanenti o altre procedure. Disturbo neuromuscolare concomitante associato al potenziale di CK elevato (ad es. Miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale).

• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico, ad esempio infezione/infiammazione, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire farmaci, problemi sociali/psicologici, ecc. .
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico ≤ 3 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ancora ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura
• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo
• Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che possono compromettere la capacità del paziente di comprendere le informazioni del paziente, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo dello studio o completare lo studio
• Precedente trattamento con qualsiasi RAF, MEK o inibitori ERK (come vemurafenib, dabrafenib, encorafenib; trametinib, cobimetinib, binimetinib, selumetinib; o BVD-523, rispettivamente)