En studie av Binimetinib och Encorafenib i Advanced BRAF Mutant Cancers

Inklusionskriterier:

• Patienten har undertecknat det informerade samtycket (ICF) innan några screeningprocedurer utförs och kan följa protokollkraven
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke
• Metastatiska eller avancerade elakartade tumörer bekräftade histologiskt för vilka ingen standardterapi anses vara lämplig av utredaren
• Patienter måste ha minst en annan lesion som är mätbar med RECIST-kriterier.
• Patientens tumör måste ha en aktiverande BRAF-mutation (anges i tabell 4 eller godkänd av studiens huvudutredare) eller en fusion som involverar kinasdomänen av BRAF

• Mekanistiskt validerade aktiverande icke-V600 BRAF-mutanter

  • P367L/S
  • G464V/E
  • G469A/V/R
  • L485W
  • N486_A489delinsK
  • N486_P490del
  • E586K
  • L597Q/V/S
  • T599TT/TS
  • T599I/K
  • V600_K601delinsE
  • K601E/N/T
  • K601_S602delinsNT
  • BRAF kinasduplicering
  • Fusioner som involverar BRAF-kinasdomän
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2

• Adekvata benmärg, organfunktion och laboratorieparametrar:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL med eller utan transfusioner
  • Trombocyter (PLT) ≥ 75 x 109/L utan transfusioner
  • AST och/eller ALAT ≤ 2,5 × övre normalgräns (ULN); patient med levermetastaser ≤ 5 × ULN
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN och < 2 mg/dL (Obs: Patienter som har en total bilirubinnivå > 1,5 x ULN kommer att tillåtas om deras indirekta bilirubinnivå är ≤ 1,5 x ULN)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN, eller beräknat kreatininclearance (bestämt enligt Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min vid screening

• Tillräcklig hjärtfunktion:

  • vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bestämt genom en multigated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram
  • QTc-intervall ≤ 480 ms (helst medelvärdet från tredubbla EKG)
• Kan ta orala mediciner
• Patienten bedöms av utredaren ha initiativ och medel för att följa protokollet (behandling och uppföljning)
• Kvinnliga patienter är antingen postmenopausala i minst 1 år, är kirurgiskt sterila i minst 6 veckor eller måste gå med på att vidta lämpliga försiktighetsåtgärder för att undvika graviditet från screening till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet/behandlingen vid fertil ålder (Obs: Tillåtna preventivmetoder som anges i avsnitt 9.3 bör kommuniceras till patienterna och deras förståelse bekräftas. För kvinnor i fertil ålder måste resultatet av graviditetstestet vara negativt vid screening.)
• Män måste gå med på att vidta lämpliga försiktighetsåtgärder för att undvika att bli far till ett barn från screening under 90 dagar efter avslutad behandling. (Obs: Tillåtna preventivmetoder som anges i avsnitt 9.3 bör kommuniceras till patienterna och deras förståelse bekräftas.)

Exklusions kriterier:

• Alla symtomatiska hjärnmetastaser (Obs: Patienter som tidigare behandlats eller obehandlats för detta tillstånd och som är asymtomatiska i frånvaro av kortikosteroid- och antiepileptika är tillåtna. Hjärnmetastaser måste vara stabila i ≥ 4 veckor, med avbildning (t.ex. magnetisk resonanstomografi [MRT] eller datortomografi [CT]) som inte visar några aktuella tecken på progressiva hjärnmetastaser vid screening.)
• Historik eller aktuella tecken på retinal venocklusion (RVO) eller aktuella riskfaktorer för RVO (t.ex. okontrollerat glaukom eller okulär hypertoni, historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom); historia av retinal degenerativ sjukdom
• Leptomeningeal sjukdom
• Tidigare eller samtidig malignitet inom 2 år från studiestart, med följande undantag: adekvat behandlad basal eller skivepitelcancer hudcancer, ytlig blåscancer, prostata intraepitelial neoplasm, karcinom in situ i livmoderhalsen, tidigt stadium av bröstcancer eller annan icke-invasiv eller indolent malignitet

• Nedsatt kardiovaskulär funktion eller kliniskt signifikanta kardiovaskulära sjukdomar, inklusive något av följande:

  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stentning) < 6 månader före screening
  • Symtomatisk kronisk hjärtsvikt (dvs. Grad 2 eller högre), historia eller aktuella tecken på kliniskt signifikant hjärtarytmi och/eller överledningsstörning < 6 månader före screening förutom förmaksflimmer och paroxysmal supraventrikulär takykardi
• Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande höjning av systoliskt blodtryck ≥ 150 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg, trots aktuell behandling.
• Känd positiv serologi för HIV (humant immunbristvirus), aktiv hepatit B och/eller aktiv hepatit C-infektion
• Nedsatt GI-funktion eller sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av encorafenib eller binimetinib (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerade kräkningar, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion med minskad intestinal absorption)
• Historik av tromboemboliska eller cerebrovaskulära händelser ≤ 12 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Exempel inkluderar övergående ischemiska attacker, cerebrovaskulära olyckor, hemodynamiskt signifikanta (dvs. massiv eller submassiv) djup ventrombos eller lungemboli.

Obs: Patienter med antingen djup ventrombos eller lungemboli som inte resulterar i hemodynamisk instabilitet får anmäla sig så länge de får en stabil dos av antikoagulantia i minst 4 veckor. Obs: Patienter med tromboemboliska händelser relaterade till kvarvarande katetrar eller andra procedurer kan inkluderas. Samtidig neuromuskulär störning som är associerad med risken för förhöjd CK (t.ex. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi).

• Alla andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem eller överensstämmelse med kliniska studieprocedurer, t.ex. infektion/inflammation, tarmobstruktion, oförmögen att svälja mediciner, sociala/psykologiska problem, etc. .
• Patienter som har genomgått operation ≤ 3 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som ännu inte har återhämtat sig från biverkningar av ett sådant ingrepp
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avslutande, bekräftad av ett positivt hCG-laboratorietest
• Medicinska, psykiatriska, kognitiva eller andra tillstånd som kan äventyra patientens förmåga att förstå patientinformationen, ge informerat samtycke, följa studieprotokollet eller slutföra studien
• Tidigare behandling med någon RAF-, MEK- eller ERK-hämmare (såsom vemurafenib, dabrafenib, encorafenib; trametinib, cobimetinib, binimetinib, selumetinib; eller BVD-523, respektive)