En undersøgelse af Binimetinib og Encorafenib i Advanced BRAF Mutant Cancers

Inklusionskriterier:

• Patienten har underskrevet det informerede samtykke (ICF) før eventuelle screeningsprocedurer udføres og er i stand til at overholde protokolkrav
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke
• Metastatiske eller avancerede maligne tumorer bekræftet histologisk, for hvem ingen standardbehandling anses for at være passende af investigator
• Patienter skal have mindst én anden læsion, der kan måles ved RECIST-kriterier.
• Patientens tumor skal rumme en aktiverende BRAF-mutation (angivet i tabel 4 eller godkendt af undersøgelsens hovedforsker) eller en fusion, der involverer kinasedomænet af BRAF

• Mekanistisk validerede aktiverende ikke-V600 BRAF-mutanter

  • P367L/S
  • G464V/E
  • G469A/V/R
  • L485W
  • N486_A489delinsK
  • N486_P490del
  • E586K
  • L597Q/V/S
  • T599TT/TS
  • T599I/K
  • V600_K601delinsE
  • K601E/N/T
  • K601_S602delinsNT
  • BRAF kinase duplikation
  • Fusioner, der involverer BRAF-kinasedomæne
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2

• Tilstrækkelige knoglemarv, organfunktion og laboratorieparametre:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL med eller uden transfusioner
  • Blodplader (PLT) ≥ 75 x 109/L uden transfusioner
  • AST og/eller ALAT ≤ 2,5 × øvre normalgrænse (ULN); patient med levermetastaser ≤ 5 × ULN
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN og < 2 mg/dL (Bemærk: Patienter, der har et totalt bilirubinniveau > 1,5 x ULN, vil blive tilladt, hvis deres indirekte bilirubinniveau er ≤ 1,5 x ULN)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance (bestemt i henhold til Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min ved screening

• Tilstrækkelig hjertefunktion:

  • venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % som bestemt ved en multigated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram
  • QTc-interval ≤ 480 ms (helst middelværdien fra tredobbelte EKG'er)
• Kan tage oral medicin
• Patient anses af investigator for at have initiativ og midler til at overholde protokollen (behandling og opfølgning)
• Kvindelige patienter er enten postmenopausale i mindst 1 år, er kirurgisk sterile i mindst 6 uger eller skal indvillige i at tage passende forholdsregler for at undgå graviditet fra screening gennem 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet/behandling, hvis den er i den fødedygtige alder (Bemærk: Tilladte præventionsmetoder anført i afsnit 9.3 skal kommunikeres til patienterne og deres forståelse bekræftes. For kvinder i den fødedygtige alder skal graviditetstesten være negativ ved screeningen.)
• Mænd skal acceptere at tage passende forholdsregler for at undgå at blive far til et barn fra screening gennem 90 dage efter afslutningen af ​​behandlingen. (Bemærk: Tilladte præventionsmetoder anført i afsnit 9.3 skal kommunikeres til patienterne og deres forståelse bekræftes).

Ekskluderingskriterier:

• Enhver symptomatisk hjernemetastaser (Bemærk: Patienter, der tidligere er behandlet eller ubehandlet for denne tilstand, og som er asymptomatiske i fravær af kortikosteroid- og antiepileptisk behandling er tilladt. Hjernemetastaser skal være stabile i ≥ 4 uger, med billeddannelse (f.eks. magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] eller computertomografi [CT]), der ikke viser noget aktuelt tegn på progressive hjernemetastaser ved screening.)
• Anamnese eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); historie med retinal degenerativ sygdom
• Leptomeningeal sygdom
• Tidligere eller samtidig malignitet inden for 2 år efter undersøgelsens start, med følgende undtagelser: tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft, prostata intraepitelial neoplasma, carcinom in-situ i livmoderhalsen, tidligt stadie af brystkræft eller anden ikke-invasiv eller indolent malignitet

• Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikante kardiovaskulære sygdomme, herunder en eller flere af følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) < 6 måneder før screening
  • Symptomatisk kronisk hjertesvigt (dvs. Grad 2 eller højere), historie eller aktuelle tegn på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsabnormitet < 6 måneder før screening undtagen atrieflimren og paroxysmal supraventrikulær takykardi
• Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende forhøjelse af systolisk blodtryk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg, på trods af den aktuelle behandling.
• Kendt positiv serologi for HIV (Human Immunodeficiency Virus), aktiv hepatitis B og/eller aktiv hepatitis C-infektion
• Nedsat GI-funktion eller sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​encorafenib eller binimetinib (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret opkastning, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion med nedsat intestinal absorption)
• Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hændelser ≤ 12 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Eksempler omfatter forbigående iskæmiske anfald, cerebrovaskulære ulykker, hæmodynamisk signifikante (dvs. massiv eller submassiv) dyb venetrombose eller lungeemboli.

Bemærk: Patienter med enten dyb venetrombose eller lungeemboli, der ikke resulterer i hæmodynamisk ustabilitet, får lov til at melde sig, så længe de er på en stabil dosis antikoagulantia i mindst 4 uger. Bemærk: Patienter med tromboemboliske hændelser relateret til indlagte katetre eller andre procedurer kan blive tilmeldt. Samtidig neuromuskulær lidelse, der er forbundet med potentialet for forhøjet CK (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).

• Enhver anden tilstand, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer, f.eks. infektion/betændelse, tarmobstruktion, ude af stand til at sluge medicin, sociale/psykologiske problemer osv. .
• Patienter, der er blevet opereret ≤ 3 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som endnu ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter undfangelse og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest
• Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstande, der kan kompromittere patientens evne til at forstå patientinformationen, give informeret samtykke, overholde undersøgelsesprotokollen eller fuldføre undersøgelsen
• Tidligere behandling med RAF-, MEK- eller ERK-hæmmere (såsom henholdsvis vemurafenib, dabrafenib, encorafenib; trametinib, cobimetinib, binimetinib, selumetinib; eller BVD-523)