Eine Studie zu Binimetinib und Encorafenib bei fortgeschrittenem BRAF-mutiertem Krebs

Einschlusskriterien:

• Der Patient hat die Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnet, bevor Screening-Verfahren durchgeführt werden, und ist in der Lage, die Protokollanforderungen zu erfüllen
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
• Metastasierte oder histologisch bestätigte maligne Tumoren im fortgeschrittenen Stadium, für die der Prüfarzt keine Standardtherapie als angemessen erachtet
• Die Patienten müssen mindestens eine andere Läsion haben, die nach den RECIST-Kriterien messbar ist.
• Der Tumor des Patienten muss eine aktivierende BRAF-Mutation (aufgeführt in Tabelle 4 oder vom Hauptprüfarzt der Studie genehmigt) oder eine Fusion mit der Kinasedomäne von BRAF enthalten

• Mechanistisch validierte aktivierende Nicht-V600-BRAF-Mutanten

  • P367L/S
  • G464V/E
  • G469A/V/R
  • L485W
  • N486_A489delinsK
  • N486_P490del
  • E586K
  • L597Q/V/S
  • T599TT/TS
  • T599I/K
  • V600_K601delinsE
  • K601E/N/T
  • K601_S602delinsNT
  • BRAF-Kinase-Duplikation
  • Fusionen, an denen die BRAF-Kinase-Domäne beteiligt ist
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Angemessene Knochenmark-, Organfunktions- und Laborparameter:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Hämoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl mit oder ohne Transfusionen
  • Thrombozyten (PLT) ≥ 75 x 109/l ohne Transfusionen
  • AST und/oder ALT ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); Patient mit Lebermetastasen ≤ 5 × ULN
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN und < 2 mg/dL (Hinweis: Patienten mit einem Gesamtbilirubinspiegel > 1,5 x ULN werden zugelassen, wenn ihr indirekter Bilirubinspiegel ≤ 1,5 x ULN ist)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance (bestimmt nach Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min beim Screening

• Ausreichende Herzfunktion:

  • linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bestimmt durch einen Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder ein Echokardiogramm
  • QTc-Intervall ≤ 480 ms (vorzugsweise Mittelwert aus Dreifach-EKGs)
• Kann orale Medikamente einnehmen
• Vom Prüfer wird angenommen, dass der Patient die Initiative und die Mittel hat, um das Protokoll einzuhalten (Behandlung und Nachsorge).
• Weibliche Patientinnen sind entweder seit mindestens 1 Jahr postmenopausal, sind seit mindestens 6 Wochen chirurgisch steril oder müssen zustimmen, geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen, um eine Schwangerschaft vom Screening bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/Behandlung zu vermeiden, wenn sie gebärfähig sind (Hinweis: Die in Abschnitt 9.3 aufgeführten zulässigen Verhütungsmethoden sollten den Patientinnen mitgeteilt und ihr Verständnis bestätigt werden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss das Ergebnis des Schwangerschaftstests beim Screening negativ sein.)
• Männer müssen zustimmen, angemessene Vorkehrungen zu treffen, um die Zeugung eines Kindes aus dem Screening bis zu 90 Tage nach dem Ende der Therapie zu vermeiden. (Hinweis: Die in Abschnitt 9.3 aufgeführten zulässigen Verhütungsmethoden sollten den Patientinnen mitgeteilt und ihr Verständnis bestätigt werden.)

Ausschlusskriterien:

• Jede symptomatische Hirnmetastase (Hinweis: Patienten, die zuvor wegen dieser Erkrankung behandelt oder unbehandelt waren und die ohne Kortikosteroid- und Antiepileptikatherapie asymptomatisch sind, sind erlaubt. Hirnmetastasen müssen für ≥ 4 Wochen stabil sein, wobei die Bildgebung (z. B. Magnetresonanztomographie [MRT] oder Computertomographie [CT]) beim Screening keine aktuellen Hinweise auf progressive Hirnmetastasen zeigt.)
• Anamnese oder aktueller Nachweis eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte); Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung
• Leptomeningeale Krankheit
• Frühere oder gleichzeitige Malignität innerhalb von 2 Jahren nach Studieneintritt, mit den folgenden Ausnahmen: adäquat behandelter Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs, intraepitheliale Neoplasie der Prostata, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Brustkrebs im Frühstadium oder andere nicht-invasive oder träge Malignität

• Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stent) < 6 Monate vor dem Screening
  • Symptomatische chronische Herzinsuffizienz (d.h. Grad 2 oder höher), Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen von klinisch signifikanten Herzrhythmusstörungen und/oder Leitungsstörungen < 6 Monate vor dem Screening, außer Vorhofflimmern und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie
• Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltende Erhöhung des systolischen Blutdrucks ≥ 150 mmHg oder diastolischen Blutdrucks ≥ 100 mmHg, trotz aktueller Therapie.
• Bekannte positive Serologie für HIV (Human Immunodeficiency Virus), aktive Hepatitis B- und/oder aktive Hepatitis C-Infektion
• Beeinträchtigte GI-Funktion oder Erkrankung, die die Resorption von Encorafenib oder Binimetinib signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrolliertes Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion mit verminderter intestinaler Resorption)
• Vorgeschichte von thromboembolischen oder zerebrovaskulären Ereignissen ≤ 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Beispiele sind transiente ischämische Attacken, zerebrovaskuläre Unfälle, hämodynamisch signifikante (d. h. massive oder submassive) tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie.

Hinweis: Patienten mit entweder tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie, die nicht zu einer hämodynamischen Instabilität führen, dürfen aufgenommen werden, solange sie mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten. Hinweis: Patienten mit thromboembolischen Ereignissen im Zusammenhang mit Verweilkathetern oder anderen Verfahren können aufgenommen werden. Gleichzeitige neuromuskuläre Erkrankung, die mit der Möglichkeit einer erhöhten CK einhergeht (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie).

• Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren kontraindizieren würde, z. B. Infektion/Entzündung, Darmverschluss, Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken, soziale/psychologische Probleme usw .
• Patienten, die sich ≤ 3 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einer Operation unterzogen haben oder die sich noch nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt haben
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest
• Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Bedingungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen können, die Patienteninformationen zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen
• Vorherige Behandlung mit RAF-, MEK- oder ERK-Inhibitoren (wie Vemurafenib, Dabrafenib, Encorafenib; Trametinib, Cobimetinib, Binimetinib, Selumetinib bzw. BVD-523)