Een studie van binimetinib en encorafenib bij geavanceerde BRAF-mutante kankers

Inclusiecriteria:

• Patiënt heeft de Informed Consent (ICF) ondertekend voordat er screeningprocedures worden uitgevoerd en kan voldoen aan de protocolvereisten
• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming
• Gemetastaseerde of maligne tumoren in een gevorderd stadium, histologisch bevestigd voor wie de onderzoeker geen standaardtherapie geschikt acht
• Patiënten moeten ten minste één andere laesie hebben die meetbaar is volgens de RECIST-criteria.
• De tumor van de patiënt moet een activerende BRAF-mutatie bevatten (vermeld in tabel 4 of goedgekeurd door de hoofdonderzoeker van de studie) of een fusie waarbij het kinasedomein van BRAF betrokken is

• Mechanistisch gevalideerde activerende niet-V600 BRAF-mutanten

  • P367L/S
  • G464V/E
  • G469A/V/R
  • L485W
  • N486_A489delinsK
  • N486_P490del
  • E586K
  • L597Q/V/S
  • T599TT/TS
  • T599I/K
  • V600_K601delinsE
  • K601E/N/T
  • K601_S602delinsNT
  • BRAF-kinase-duplicatie
  • Fusies waarbij het BRAF-kinasedomein betrokken is
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus ≤ 2

• Adequate beenmerg-, orgaanfunctie- en laboratoriumparameters:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Hemoglobine (Hgb) ≥ 8 g/dl met of zonder transfusies
  • Bloedplaatjes (PLT) ≥ 75 x 109/L zonder transfusies
  • ASAT en/of ALAT ≤ 2,5 × bovengrens van normaal (ULN); patiënt met levermetastasen ≤ 5 ×ULN
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN en < 2 mg/dL (Opmerking: patiënten met een totaal bilirubinegehalte > 1,5 x ULN worden toegelaten als hun indirecte bilirubinegehalte ≤ 1,5 x ULN is)
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN, of berekende creatinineklaring (bepaald volgens Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min bij screening

• Adequate hartfunctie:

  • linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% zoals bepaald door een multigated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram
  • QTc-interval ≤ 480 ms (bij voorkeur het gemiddelde van ECG's in drievoud)
• In staat om orale medicatie in te nemen
• Patiënt wordt door de onderzoeker geacht het initiatief en de middelen te hebben om het protocol na te leven (behandeling en follow-up)
• Vrouwelijke patiënten zijn ofwel postmenopauzaal gedurende ten minste 1 jaar, zijn chirurgisch steriel gedurende ten minste 6 weken, of moeten ermee instemmen om passende voorzorgsmaatregelen te nemen om zwangerschap te voorkomen vanaf screening tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel/de behandeling als ze zwanger kunnen worden (Opmerking: Toegestane anticonceptiemethoden vermeld in rubriek 9.3 moeten aan de patiënten worden meegedeeld en hun begrip moet worden bevestigd. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, moet het resultaat van de zwangerschapstest negatief zijn bij de screening.)
• Mannen moeten ermee instemmen om passende voorzorgsmaatregelen te nemen om te voorkomen dat ze een kind verwekken vanaf de screening tot 90 dagen na het einde van de therapie. (Opmerking: Toegestane anticonceptiemethoden vermeld in rubriek 9.3 moeten aan de patiënten worden meegedeeld en hun begrip moet worden bevestigd.)

Uitsluitingscriteria:

• Elke symptomatische hersenmetastase (Opmerking: patiënten die eerder zijn behandeld of onbehandeld voor deze aandoening en die asymptomatisch zijn bij afwezigheid van corticosteroïden en anti-epileptische therapie zijn toegestaan. Hersenmetastasen moeten gedurende ≥ 4 weken stabiel zijn, waarbij beeldvorming (bijv. Magnetic Resonance Imaging [MRI] of computertomografie [CT]) geen actueel bewijs van progressieve hersenmetastasen bij screening aantoont.)
• Voorgeschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen); geschiedenis van retinale degeneratieve ziekte
• Leptomeningeale ziekte
• Eerdere of gelijktijdige maligniteit binnen 2 jaar na deelname aan de studie, met de volgende uitzonderingen: adequaat behandelde basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker, prostaat intra-epitheliaal neoplasma, carcinoma in situ van de cervix, borstkanker in een vroeg stadium of andere niet-invasieve of indolente maligniteit

• Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) < 6 maanden voorafgaand aan de screening
  • Symptomatisch chronisch hartfalen (d.w.z. Graad 2 of hoger), voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen en/of geleidingsstoornissen < 6 maanden voorafgaand aan de screening behalve atriumfibrilleren en paroxismale supraventriculaire tachycardie
• Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende verhoging van de systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg, ondanks de huidige therapie.
• Bekende positieve serologie voor HIV (Human Immunodeficiency Virus), actieve hepatitis B- en/of actieve hepatitis C-infectie
• Verminderde gastro-intestinale functie of ziekte die de absorptie van encorafenib of binimetinib significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerd braken, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie met verminderde intestinale absorptie)
• Voorgeschiedenis van trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen ≤ 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Voorbeelden zijn transiënte ischemische aanvallen, cerebrovasculaire accidenten, hemodynamisch significante (d.w.z. massieve of submassieve) diepe veneuze trombose of longembolie.

Opmerking: Patiënten met diep-veneuze trombose of longembolie die niet tot hemodynamische instabiliteit leiden, mogen zich inschrijven zolang ze gedurende ten minste 4 weken een stabiele dosis anticoagulantia gebruiken. Opmerking: Patiënten met trombo-embolische voorvallen gerelateerd aan verblijfskatheters of andere procedures kunnen worden ingeschreven. Gelijktijdige neuromusculaire aandoening die geassocieerd is met de mogelijkheid van verhoogd CK (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie).

• Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege bezorgdheid over de veiligheid of naleving van klinische studieprocedures, bijv. infectie/ontsteking, darmobstructie, niet in staat om medicijnen te slikken, sociale/psychologische problemen, enz. .
• Patiënten die ≤ 3 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel een operatie hebben ondergaan of die nog niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke procedure
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de conceptie en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest
• Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die het vermogen van de patiënt kunnen aantasten om de patiëntinformatie te begrijpen, geïnformeerde toestemming te geven, het onderzoeksprotocol na te leven of het onderzoek te voltooien
• Voorafgaande behandeling met RAF-, MEK- of ERK-remmers (zoals respectievelijk vemurafenib, dabrafenib, encorafenib; trametinib, cobimetinib, binimetinib, selumetinib; of BVD-523)