Um estudo de binimetinibe e encorafenibe em cânceres mutantes BRAF avançados

Critério de inclusão:

• O paciente assinou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) antes da realização de qualquer procedimento de triagem e é capaz de cumprir os requisitos do protocolo
• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento informado
• Tumores malignos metastáticos ou em estágio avançado confirmados histologicamente para os quais nenhuma terapia padrão é considerada apropriada pelo investigador
• Os pacientes devem ter pelo menos uma outra lesão mensurável pelos critérios RECIST.
• O tumor do paciente deve abrigar uma mutação BRAF ativadora (listada na Tabela 4 ou aprovada pelo investigador principal do estudo) ou uma fusão envolvendo o domínio quinase de BRAF

• Mutantes não-V600 BRAF de ativação mecanisticamente validados

  • P367L/S
  • G464V/E
  • G469A/V/R
  • L485W
  • N486_A489delinsK
  • N486_P490del
  • E586K
  • L597Q/V/S
  • T599TT/TS
  • T599I/K
  • V600_K601delinsE
  • K601E/N/T
  • K601_S602delinsNT
  • Duplicação de BRAF quinase
  • Fusões envolvendo o domínio BRAF quinase
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Medula óssea adequada, função de órgãos e parâmetros laboratoriais:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL com ou sem transfusões
  • Plaquetas (PLT) ≥ 75 x 109/L sem transfusões
  • AST e/ou ALT ≤ 2,5 × limite superior da normalidade (LSN); paciente com metástases hepáticas ≤ 5 × LSN
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN e < 2 mg/dL (Observação: pacientes com nível de bilirrubina total > 1,5 x LSN serão permitidos se seu nível de bilirrubina indireta for ≤ 1,5 x LSN)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN, ou depuração de creatinina calculada (determinada de acordo com Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min na triagem

• Função cardíaca adequada:

  • fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 50%, conforme determinado por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma
  • Intervalo QTc ≤ 480 ms (de preferência a média de ECGs triplicados)
• Capaz de tomar medicamentos orais
• O paciente é considerado pelo Investigador como tendo a iniciativa e os meios para cumprir o protocolo (tratamento e acompanhamento)
• As pacientes do sexo feminino estão na pós-menopausa há pelo menos 1 ano, são cirurgicamente estéreis por pelo menos 6 semanas ou devem concordar em tomar as precauções apropriadas para evitar a gravidez da triagem até 30 dias após a última dose do medicamento/tratamento do estudo se houver potencial para engravidar (Nota: Os métodos contraceptivos permitidos listados na Seção 9.3 devem ser comunicados aos pacientes e sua compreensão confirmada. Para mulheres com potencial para engravidar, o resultado do teste de gravidez deve ser negativo na triagem.)
• Os homens devem concordar em tomar as precauções apropriadas para evitar a paternidade de uma criança desde a triagem até 90 dias após o término da terapia. (Observação: os métodos contraceptivos permitidos listados na Seção 9.3 devem ser comunicados aos pacientes e sua compreensão confirmada.)

Critério de exclusão:

• Qualquer metástase cerebral sintomática (Nota: Pacientes previamente tratados ou não tratados para esta condição que são assintomáticos na ausência de corticosteroides e terapia antiepiléptica são permitidos. As metástases cerebrais devem permanecer estáveis ​​por ≥ 4 semanas, com imagens (por exemplo, ressonância magnética [MRI] ou tomografia computadorizada [TC]) demonstrando nenhuma evidência atual de metástases cerebrais progressivas na triagem.)
• Histórico ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade); história de doença degenerativa da retina
• doença leptomeníngea
• Malignidade anterior ou concomitante dentro de 2 anos da entrada no estudo, com as seguintes exceções: câncer de pele de células basais ou escamosas tratado adequadamente, câncer de bexiga superficial, neoplasia intraepitelial da próstata, carcinoma in situ do colo do útero, câncer de mama em estágio inicial ou outro câncer não invasivo ou malignidade indolente

• Função cardiovascular prejudicada ou doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) < 6 meses antes da triagem
  • Insuficiência cardíaca crônica sintomática (i.e. Grau 2 ou superior), história ou evidência atual de arritmia cardíaca clinicamente significativa e/ou anormalidade de condução < 6 meses antes da triagem, exceto fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística
• Hipertensão não controlada definida como elevação persistente da pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg, apesar da terapia atual.
• Sorologia positiva conhecida para infecção por HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana), hepatite B ativa e/ou hepatite C ativa
• Função GI prejudicada ou doença que pode alterar significativamente a absorção de encorafenibe ou binimetinibe (por exemplo, doenças ulcerativas, vômitos descontrolados, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado com diminuição da absorção intestinal)
• Histórico de eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares ≤ 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Exemplos incluem ataques isquêmicos transitórios, acidentes vasculares cerebrais, hemodinamicamente significativos (ou seja, maciça ou submaciça) trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.

Nota: Os pacientes com trombose venosa profunda ou embolia pulmonar que não resultam em instabilidade hemodinâmica podem se inscrever desde que estejam em uma dose estável de anticoagulantes por pelo menos 4 semanas. Observação: pacientes com eventos tromboembólicos relacionados a cateteres de demora ou outros procedimentos podem ser inscritos. Distúrbio neuromuscular concomitante associado ao potencial de CK elevada (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal).

• Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contra-indicaria a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico, por exemplo, infecção/inflamação, obstrução intestinal, incapacidade de engolir medicamentos, problemas sociais/psicológicos, etc. .
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia ≤ 3 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que ainda não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento
• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial hCG positivo
• Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que possam comprometer a capacidade do paciente de entender as informações do paciente, dar consentimento informado, cumprir o protocolo do estudo ou concluir o estudo
• Tratamento prévio com quaisquer inibidores de RAF, MEK ou ERK (como vemurafenib, dabrafenib, encorafenib; trametinib, cobimetinib, binimetinib, selumetinib; ou BVD-523, respetivamente)