Badanie binimetynibu i enkorafenibu w zaawansowanych nowotworach z mutacją BRAF

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent podpisał Świadomą Zgodę (ICF) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur przesiewowych i jest w stanie spełnić wymagania protokołu
• Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
• Nowotwory złośliwe z przerzutami lub w zaawansowanym stadium potwierdzone histologicznie, dla których badacz nie uważa za właściwe żadne standardowe leczenie
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną inną zmianę, którą można zmierzyć według kryteriów RECIST.
• Guz pacjenta musi zawierać aktywującą mutację BRAF (wymienione w Tabeli 4 lub zatwierdzone przez głównego badacza badania) lub fuzję obejmującą domenę kinazową BRAF

• Zwalidowane mechanicznie aktywujące mutanty BRAF inne niż V600

  • P367L/S
  • G464V/E
  • G469A/V/R
  • L485W
  • N486_A489delinsK
  • N486_P490del
  • E586K
  • L597Q/V/S
  • T599TT/TS
  • T599I/K
  • V600_K601delinsE
  • K601E/N/T
  • K601_S602delinsNT
  • Duplikacja kinazy BRAF
  • Fuzje obejmujące domenę kinazy BRAF
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Odpowiedni szpik kostny, czynność narządów i parametry laboratoryjne:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dl z lub bez transfuzji
  • Płytki krwi (PLT) ≥ 75 x 109/l bez transfuzji
  • AST i/lub ALT ≤ 2,5 × górna granica normy (GGN); pacjent z przerzutami do wątroby ≤ 5 × GGN
  • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 × ULN i < 2 mg/dl (Uwaga: pacjenci ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 × ULN zostaną dopuszczeni do badania, jeśli ich stężenie bilirubiny pośredniej wynosi ≤ 1,5 × ULN)
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny (określony metodą Cockcrofta-Gaulta) ≥ 50 ml/min podczas badania przesiewowego

• Odpowiednia czynność serca:

  • frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% stwierdzona za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu
  • Odstęp QTc ≤ 480 ms (najlepiej średnia z trzech powtórzeń EKG)
• Możliwość przyjmowania leków doustnych
• Badacz uznaje, że pacjent ma inicjatywę i środki, aby postępować zgodnie z protokołem (leczenie i obserwacja)
• Pacjentki są po menopauzie od co najmniej 1 roku, są chirurgicznie bezpłodne przez co najmniej 6 tygodni lub muszą wyrazić zgodę na podjęcie odpowiednich środków ostrożności w celu uniknięcia ciąży od badania przesiewowego przez 30 dni po ostatniej dawce badanego leku/leczenia, jeśli mogą zajść w ciążę (Uwaga: Pacjentki należy poinformować o dozwolonych metodach antykoncepcji wymienionych w punkcie 9.3 i potwierdzić ich zrozumienie. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym wynik testu ciążowego musi być ujemny podczas badania przesiewowego.)
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na podjęcie odpowiednich środków ostrożności, aby uniknąć spłodzenia dziecka przed badaniem przesiewowym przez 90 dni po zakończeniu terapii. (Uwaga: Dozwolone metody antykoncepcji wymienione w punkcie 9.3 należy przekazać pacjentom i potwierdzić ich zrozumienie.)

Kryteria wyłączenia:

• Wszelkie objawowe przerzuty do mózgu (Uwaga: Dopuszcza się pacjentów wcześniej leczonych lub nieleczonych z powodu tego schorzenia, u których nie występują objawy przy braku leczenia kortykosteroidami i lekami przeciwpadaczkowymi. Przerzuty do mózgu muszą być stabilne przez ≥ 4 tygodnie, a obrazowanie (np. rezonans magnetyczny [MRI] lub tomografia komputerowa [CT]) nie wykazuje aktualnych dowodów na postępujące przerzuty do mózgu podczas badań przesiewowych).
• Historia lub aktualne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub obecne czynniki ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespół nadlepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie); historia choroby zwyrodnieniowej siatkówki
• Choroba leptomeningalna
• Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem badania, z następującymi wyjątkami: odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, śródnabłonkowy nowotwór gruczołu krokowego, rak in situ szyjki macicy, rak piersi we wczesnym stadium lub inny nieinwazyjny lub leniwa złośliwość

• Upośledzona funkcja układu krążenia lub klinicznie istotne choroby układu krążenia, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Objawowa przewlekła niewydolność serca (tj. Stopień 2 lub wyższy), historia lub aktualne dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca i/lub przewodzenia < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się podwyższenie skurczowego ciśnienia krwi ≥ 150 mmHg lub rozkurczowego ≥ 100 mmHg, pomimo aktualnego leczenia.
• Znany pozytywny wynik badań serologicznych w kierunku HIV (ludzkiego wirusa upośledzenia odporności), aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B i/lub czynnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C
• Zaburzona czynność przewodu pokarmowego lub choroba, która może znacząco zmieniać wchłanianie enkorafenibu lub binimetynibu (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane wymioty, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego ze zmniejszonym wchłanianiem jelitowym)
• Historia incydentów zakrzepowo-zatorowych lub naczyniowo-mózgowych ≤ 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady obejmują przemijające napady niedokrwienne, incydenty naczyniowo-mózgowe, istotne hemodynamicznie (tj. masywna lub submasywna) zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna.

Uwaga: Pacjenci z zakrzepicą żył głębokich lub zatorowością płucną, która nie powoduje niestabilności hemodynamicznej, mogą zostać włączeni do badania, o ile przyjmują stabilną dawkę antykoagulantów przez co najmniej 4 tygodnie. Uwaga: Do badania mogą być włączani pacjenci ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi związanymi z założonym na stałe cewnikiem lub innymi zabiegami. Współistniejące zaburzenia nerwowo-mięśniowe, które są związane z potencjalnym zwiększeniem aktywności CK (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni).

• Każdy inny stan, który w ocenie Badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub przestrzegania procedur badania klinicznego, np. infekcja/zapalenie, niedrożność jelit, niezdolność do połykania leków, problemy społeczne/psychologiczne itp. .
• Pacjenci, którzy przeszli operację ≤ 3 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub którzy nie ustąpili jeszcze po skutkach ubocznych takiej procedury
• Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety po zapłodnieniu i do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG
• Warunki medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą zagrozić zdolności pacjenta do zrozumienia informacji o pacjencie, wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub ukończenia badania
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem RAF, MEK lub ERK (takim jak odpowiednio wemurafenib, dabrafenib, enkorafenib; trametynib, kobimetynib, binimetynib, selumetynib lub BVD-523)