Studie binimetinibu a enkorafenibu u pokročilých BRAF mutantních rakovin

Kritéria pro zařazení:

• Pacient podepsal informovaný souhlas (ICF) před provedením jakýchkoliv screeningových postupů a je schopen splnit požadavky protokolu
• Věk ≥ 18 let v době informovaného souhlasu
• Histologicky potvrzené metastatické nebo pokročilé stádium maligních nádorů, pro které zkoušející nepovažuje žádnou standardní léčbu za vhodnou
• Pacienti musí mít alespoň jednu další lézi, která je měřitelná podle kritérií RECIST.
• Pacientův nádor musí obsahovat aktivační mutaci BRAF (uvedenou v tabulce 4 nebo schválenou hlavním řešitelem studie) nebo fúzi zahrnující kinázovou doménu BRAF

• Mechanicky ověřené aktivační mutanty BRAF jiné než V600

  • P367L/S
  • G464V/E
  • G469A/V/R
  • L485W
  • N486_A489delinsK
  • N486_P490del
  • E586K
  • L597Q/V/S
  • T599TT/TS
  • T599I/K
  • V600_K601delinsE
  • K601E/N/T
  • K601_S602delinsNT
  • Duplikace BRAF kinázy
  • Fúze zahrnující doménu BRAF kinázy
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Přiměřená kostní dřeň, funkce orgánů a laboratorní parametry:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl s transfuzí nebo bez ní
  • Krevní destičky (PLT) ≥ 75 x 109/l bez transfuzí
  • AST a/nebo ALT ≤ 2,5 × horní hranice normálu (ULN); pacient s jaterními metastázami ≤ 5 × ULN
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN a < 2 mg/dl (Poznámka: Pacienti, kteří mají hladinu celkového bilirubinu > 1,5 × ULN, budou povoleni, pokud je jejich hladina nepřímého bilirubinu ≤ 1,5 × ULN)
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu (stanovená podle Cockcroft-Gaulta) ≥ 50 ml/min při screeningu

• Přiměřená srdeční funkce:

  • ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %, jak je stanoveno skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem
  • QTc interval ≤ 480 ms (nejlépe průměr z trojitého EKG)
• Schopný perorálně užívat léky
• Zkoušející má za to, že pacient má iniciativu a prostředky k tomu, aby dodržel protokol (léčba a sledování)
• Pacientky jsou buď postmenopauzální po dobu alespoň 1 roku, jsou chirurgicky sterilní po dobu alespoň 6 týdnů, nebo musí souhlasit s přijetím vhodných opatření, aby zabránily screeningu těhotenství během 30 dnů po poslední dávce studovaného léku/léčby, pokud jsou v plodném věku (Poznámka: Pacientkám je třeba sdělit povolené metody antikoncepce uvedené v části 9.3 a potvrdit jejich porozumění. U žen ve fertilním věku musí být výsledek těhotenského testu při screeningu negativní.)
• Muži musí souhlasit s tím, že přijmou vhodná opatření, aby se vyhnuli zplodení dítěte ze screeningu do 90 dnů po ukončení léčby. (Poznámka: Povolené metody antikoncepce uvedené v části 9.3 by měly být pacientkám sděleny a jejich porozumění by mělo být potvrzeno.)

Kritéria vyloučení:

• Jakékoli symptomatické mozkové metastázy (Poznámka: Pacienti dříve léčení nebo neléčení pro tento stav, kteří jsou asymptomatičtí při absenci kortikosteroidní a antiepileptické léčby, jsou povoleni. Mozkové metastázy musí být stabilní po dobu ≥ 4 týdnů, přičemž zobrazení (např. zobrazení magnetickou rezonancí [MRI] nebo počítačová tomografie [CT]) neprokáže žádné současné známky progresivních mozkových metastáz při screeningu.)
• Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly (RVO) nebo současné rizikové faktory RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů); anamnéza degenerativního onemocnění sítnice
• Leptomeningeální onemocnění
• Předchozí nebo souběžná malignita během 2 let od vstupu do studie, s následujícími výjimkami: adekvátně léčený bazocelulární nebo dlaždicobuněčný karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, intraepiteliální novotvar prostaty, karcinom in situ děložního čípku, rané stadium karcinomu prsu nebo jiné neinvazivní popř. indolentní malignita

• Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, aortokoronárního bypassu, koronární angioplastiky nebo stentování) < 6 měsíců před screeningem
  • Symptomatické chronické srdeční selhání (tj. stupeň 2 nebo vyšší), anamnéza nebo současné známky klinicky významné srdeční arytmie a/nebo převodní abnormality < 6 měsíců před screeningem, kromě fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie
• Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako přetrvávající zvýšení systolického krevního tlaku ≥ 150 mmHg nebo diastolického krevního tlaku ≥ 100 mmHg, navzdory současné léčbě.
• Známá pozitivní sérologie na HIV (virus lidské imunodeficience), aktivní hepatitidu B a/nebo aktivní infekci hepatitidy C
• Porucha GI funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci enkorafenibu nebo binimetinibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolované zvracení, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva se sníženou střevní absorpcí)
• Tromboembolické nebo cerebrovaskulární příhody v anamnéze ≤ 12 týdnů před první dávkou studijní léčby. Příklady zahrnují přechodné ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody, hemodynamicky významné (tj. masivní nebo submasivní) hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie.

Poznámka: Pacienti s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií, která nevede k hemodynamické nestabilitě, se mohou zapsat, pokud dostávají stabilní dávku antikoagulancií po dobu alespoň 4 týdnů. Poznámka: Mohou být zařazeni pacienti s tromboembolickými příhodami souvisejícími se zavedenými katetry nebo jinými výkony. Souběžné neuromuskulární poruchy, které jsou spojeny s potenciálem zvýšené CK (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie).

• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie, např. infekce/zánět, střevní obstrukce, neschopnost spolknout léky, sociální/psychologické problémy atd. .
• Pacienti, kteří podstoupili chirurgický zákrok ≤ 3 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se dosud nezotabili z vedlejších účinků takového postupu
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním hCG laboratorním testem
• Zdravotní, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které mohou ohrozit schopnost pacienta porozumět informacím o pacientovi, dát informovaný souhlas, dodržovat protokol studie nebo dokončit studii
• Předchozí léčba jakýmikoli inhibitory RAF, MEK nebo ERK (jako je vemurafenib, dabrafenib, enkorafenib; trametinib, cobimetinib, binimetinib, selumetinib; nebo BVD-523, v tomto pořadí)