A binimetinib és az encorafenib vizsgálata előrehaladott BRAF mutáns rákban

Bevételi kritériumok:

• A beteg a szűrési eljárások elvégzése előtt aláírta az informált hozzájárulást (ICF), és képes megfelelni a protokoll követelményeinek.
• Életkor ≥ 18 év a tájékozott beleegyezés időpontjában
• Áttétes vagy előrehaladott stádiumú rosszindulatú daganatok szövettanilag igazolva, amelyek esetében a vizsgáló nem tart megfelelőnek standard terápiát
• A betegeknek legalább egy másik, RECIST kritériumokkal mérhető elváltozással kell rendelkezniük.
• A páciens daganatának tartalmaznia kell egy aktiváló BRAF-mutációt (a 4. táblázatban felsorolt ​​vagy a vizsgálati vezető által jóváhagyott) vagy a BRAF kináz doménjét magában foglaló fúziót.

• Mechanikusan validált aktiváló nem V600 BRAF mutánsok

  • P367L/S
  • G464V/E
  • G469A/V/R
  • L485W
  • N486_A489delinsK
  • N486_P490del
  • E586K
  • L597Q/V/S
  • T599TT/TS
  • T599I/K
  • V600_K601delinsE
  • K601E/N/T
  • K601_S602delinsNT
  • BRAF kináz duplikáció
  • A BRAF kináz domént érintő fúziók
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményének állapota ≤ 2

• Megfelelő csontvelő, szervfunkció és laboratóriumi paraméterek:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl transzfúzióval vagy anélkül
  • Thrombocytaszám (PLT) ≥ 75 x 109/L transzfúzió nélkül
  • AST és/vagy ALT ≤ 2,5 × normál felső határ (ULN); olyan betegnél, akinek májmetasztázisa ≤ 5 × ULN
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 × ULN és < 2 mg/dl (Megjegyzés: Azok a betegek, akiknek összbilirubinszintje > 1,5 × ULN, akkor engedélyezettek, ha közvetett bilirubinszintjük ≤ 1,5 × ULN)
  • Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN, vagy számított kreatinin clearance (Cockcroft-Gault szerint meghatározva) ≥ 50 ml/perc a szűréskor

• Megfelelő szívműködés:

  • bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50% többkapuális felvétellel (MUGA) vagy echokardiogrammal meghatározva
  • QTc intervallum ≤ 480 ms (lehetőleg a három ismételt EKG átlaga)
• Képes orális gyógyszerek szedésére
• A vizsgáló úgy ítéli meg, hogy a beteg kezdeményezése és lehetősége van a protokollnak való megfeleléshez (kezelés és nyomon követés)
• A női betegek vagy legalább 1 éve posztmenopauzás állapotban vannak, legalább 6 hétig műtétileg sterilek, vagy bele kell állniuk a megfelelő óvintézkedésekbe a terhesség elkerülése érdekében a szűréstől a vizsgálati gyógyszer/termékeny korú kezelés utolsó adagját követő 30 napig (Megjegyzés: A 9.3 pontban felsorolt ​​megengedett fogamzásgátló módszereket közölni kell a betegekkel, és meg kell erősíteni megértését. Fogamzóképes korú nők esetében a terhességi teszt eredményének negatívnak kell lennie a szűréskor.)
• A férfiaknak bele kell egyezniük a megfelelő óvintézkedésekbe annak elkerülése érdekében, hogy gyermeket szüljenek a szűréstől a terápia befejezését követő 90 napig. (Megjegyzés: A 9.3. szakaszban felsorolt ​​megengedett fogamzásgátlási módszereket közölni kell a betegekkel, és meg kell erősíteni megértését.)

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen tünetet okozó agyi áttét (Megjegyzés: Kortikoszteroid és epilepszia elleni kezelés hiányában tünetmentesen kezelt vagy nem kezelt betegek engedélyezettek. Az agyi metasztázisoknak legalább 4 hétig stabilnak kell lenniük, és a képalkotások (pl. mágneses rezonancia képalkotás [MRI] vagy számítógépes tomográfia [CT]) nem mutatják ki a progresszív agyi metasztázisok jelenlegi bizonyítékát a szűréskor.
• A retina véna elzáródása (RVO) vagy az RVO jelenlegi kockázati tényezői (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, a kórelőzményben szereplő hyperviscosity vagy hypercoagulability szindróma); retina degeneratív betegség a kórtörténetében
• Leptomeningealis betegség
• Korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganat a vizsgálatba való belépéstől számított 2 éven belül, a következő kivételekkel: megfelelően kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrrák, felületes hólyagrák, prosztata intraepiteliális daganat, méhnyak in situ carcinoma, korai stádiumú emlőrák vagy egyéb nem invazív ill. indolens rosszindulatú daganat

• Károsodott szív- és érrendszeri funkció vagy klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve a következők bármelyikét:

  • Akut koszorúér-szindrómák anamnézisében (beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a koszorúér bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) kevesebb mint 6 hónappal a szűrés előtt
  • Tünetekkel járó krónikus szívelégtelenség (pl. 2. fokozat vagy magasabb), klinikailag jelentős szívritmuszavar és/vagy ingerületvezetési rendellenesség anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékaiban a szűrés előtt kevesebb mint 6 hónappal, kivéve a pitvarfibrillációt és a paroxizmális supraventrikuláris tachycardiát.
• A nem kontrollált magas vérnyomás a szisztolés vérnyomás ≥ 150 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás ≥ 100 Hgmm tartós emelkedése a jelenlegi terápia ellenére.
• HIV (humán immunhiány vírus), aktív hepatitis B és/vagy aktív hepatitis C fertőzés ismert pozitív szerológiája
• Károsodott GI-funkció vagy olyan betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az enkorafenib vagy a binimetinib felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányás, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció, csökkent bélfelszívódással)
• Thromboemboliás vagy cerebrovascularis események anamnézisében ≤ 12 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt. Ilyenek például az átmeneti ischaemiás rohamok, cerebrovascularis balesetek, hemodinamikailag jelentős (pl. masszív vagy szubmasszív) mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia.

Megjegyzés: A hemodinamikai instabilitást nem okozó mélyvénás trombózisban vagy tüdőembóliában szenvedő betegek is jelentkezhetnek, amennyiben legalább 4 hétig stabil dózisú véralvadásgátlót kapnak. Megjegyzés: Bennmaradó katéterekkel vagy más eljárásokkal kapcsolatos thromboemboliás eseményekben szenvedő betegeket is be lehet vonni. Egyidejű neuromuszkuláris rendellenesség, amely az emelkedett CK lehetőségével jár (pl. gyulladásos myopathiák, izomdystrophia, amiotrófiás laterális szklerózis, spinális izomsorvadás).

• Bármilyen egyéb állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint ellenjavallja a páciens klinikai vizsgálatban való részvételét biztonsági megfontolások vagy a klinikai vizsgálati eljárások betartása miatt, pl. fertőzés/gyulladás, bélelzáródás, gyógyszerlenyelés képtelensége, szociális/pszichológiai problémák stb. .
• Olyan betegek, akiken ≤ 3 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt műtéten estek át, vagy akik még nem gyógyultak meg az ilyen eljárás mellékhatásaiból
• Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, ahol a terhesség a nőstény fogamzás utáni állapota, a terhesség befejezéséig, pozitív hCG laboratóriumi teszttel igazolva
• Orvosi, pszichiátriai, kognitív vagy egyéb olyan állapotok, amelyek veszélyeztethetik a páciens azon képességét, hogy megértse a beteg információit, beleegyezését adja, megfeleljen a vizsgálati protokollnak vagy befejezze a vizsgálatot.
• Bármilyen RAF-, MEK- vagy ERK-gátlóval végzett előzetes kezelés (például vemurafenib, dabrafenib, encorafenib; trametinib, kobimetinib, binimetinib, szelumetinib; vagy BVD-523)